Revista de Cardiologia 01.junho de 2025-06-01
Authored: Madeline Abrams, MD,Departamento de Medicina e Elissa Driggin,MD,MS divisão de cardiologia da Universidade de Colômbia.
Walter Rabelo
A incidência e a prevalência da insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada (ICFEp) estão aumentando, juntamente com o envelhecimento da população e o aumento contínuo de fatores de risco como hipertensão, diabetes e obesidade. O diagnóstico de ICFEp tem sido aprimorado ao longo do tempo, utilizando algoritmos diagnósticos mais sensíveis e específicos, que levaram a um diagnóstico mais precoce. Além disso, nossas terapias médicas e com dispositivos para ICFEp se expandiram ao longo dos anos e agora incluem diversos tratamentos com benefícios clínicos, e mais estão em desenvolvimento.
Epidemiologia da ICFEP
Quase 6,7 milhões de americanos vivem com IC, com uma incidência vitalícia por pessoa estimada em 24%. 1 Desses pacientes que vivem com IC, mais da metade tem ICFEp, ou IC clínica com FEVE estimada em > 50%. 2 Esse fenótipo afetará quase um em cada 10 pacientes aos 45 anos, com uma prevalência populacional de 1-1,5%. A ICFEp está associada à mortalidade em um ano de 20-29% e hospitalizações frequentes, incluindo uma taxa de readmissão por todas as causas em 30 dias de 21%. Assim, esse subtipo de IC impõe um enorme ônus econômico ao sistema de saúde, além de seu impacto na mortalidade, morbidade e qualidade de vida dos pacientes afetados.
As razões para o aumento da ICFEP são multifatoriais e incluem a melhoria no diagnóstico, bem como o aumento dos fatores de risco para doenças cardiometabólicas. A idade avançada é um importante fator de risco para ICFEP, tanto pelo impacto direto do enrijecimento miocárdico e da disfunção vascular relacionados à idade, quanto pelo aumento da carga de comorbidades médicas. A crescente incidência de hipertensão, diabetes e obesidade reflete diretamente o aumento da ICFEP.
A obesidade está associada a um fenótipo único de ICFEP, associado às alterações estruturais e hemodinâmicas distintas em comparação com aqueles com ICFEP e sem obesidade. Isso inclui um maior grau de remodelamento ventricular esquerdo, dilatação biventricular e pressões de enchimento mais elevadas em repouso e exercício, que se acredita serem devidas ao aumento do volume plasmático por meio de uma variedade de mecanismos fisiopatológicos.
Também é importante observar as diferenças raciais e sexuais em relação à epidemiologia da ICFEP. A prevalência de ICFEP é maior em mulheres do que em homens. 3 Na coorte de dados de Framingham de pacientes com IC (n = 6.340), uma proporção maior de mulheres apresentava ICFEP em comparação aos homens, nos quais a insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) era o fenótipo predominante. Postula-se que isso esteja relacionado às diferenças sexuais na remodelação ventricular em resposta à hipertensão (ou seja, concêntrica vs. excêntrica), embora mais estudos sejam necessários.
Foi demonstrado que a raça desempenha um papel importante na interação com o sexo. Mulheres negras apresentam as maiores taxas de hospitalização por ICFEp em comparação com outros subgrupos de sexo e raça. Além disso, o subdiagnóstico e as maiores taxas de comorbidades, como hipertensão, diabetes e obesidade, que se manifestam em idades mais precoces, podem contribuir para essas diferenças raciais na ICFEp.
Diagnóstico de ICFEP
Uma “Definição Universal de Insuficiência Cardíaca” proposta recentemente descreve a IC como uma síndrome clínica caracterizada por sinais e/ou sintomas de IC devido a anormalidades cardíacas estruturais e/ou funcionais, apoiada ainda pela presença de evidências objetivas de congestão cardiogênica, incluindo biomarcadores elevados (por exemplo, peptídeos natriuréticos) e/ou conforme demonstrado por meio de testes diagnósticos. Usando a definição acima, a IC é ainda classificada pela FE, com a ICFEp distinguida por uma FE ≥ 50%.
Embora a definição de IC usando os critérios acima possa parecer simples, o processo de diagnóstico da ICFEp costuma ser menos claro. Os mecanismos fisiopatológicos únicos e multifatoriais da ICFEp resultam em um amplo espectro de fenótipos/apresentações e, em alguns casos, em achados inicialmente não diagnósticos, como níveis normais de peptídeo natriurético. Assim, diversos algoritmos diagnósticos foram desenvolvidos para auxiliar na avaliação de casos em que a probabilidade de um diagnóstico de ICFEp é menos certa.
Os dois principais sistemas de pontuação diagnóstica são: H 2 FPEF e HFA-PEEF. O algoritmo H 2 FPEF utiliza dados demográficos/características clínicas do paciente (idade, IMC > 30 kg/m , histórico de hipertensão ou fibrilação atrial), bem como dados ecocardiográficos (relação E/e’ > 9, PASP > 35 mmHg) para gerar uma pontuação a partir da qual a probabilidade de ter ICFEP pode ser razoavelmente prevista.
O HFA-PEEF é um sistema de pontuação mais complexo, utilizando diversas características ecocardiográficas, tanto funcionais (razão E/e’ ≥ 9, velocidade de regurgitação tricúspide > 2,8 m/s, strain sistólico longitudinal global < 16%) quanto morfológicas (índice de volume atrial esquerdo > 29, índice de massa ventricular esquerda > 115/95 g/m² , espessura relativa da parede > 0,42, espessura da parede ventricular esquerda > 12 mm), bem como níveis de biomarcadores cardíacos (peptídeo natriurético), divididos em critérios “maiores” e “menores”, para gerar uma pontuação. 16 Em ambos os algoritmos, os limiares de pontuação são determinados estatisticamente, acima (ou abaixo) dos quais um diagnóstico de ICFEP pode ser feito com confiança razoavelmente alta (ou baixa). Esses testes, no entanto, não são isentos de limitações e, em casos de incerteza diagnóstica devido a pontuações indeterminadas, testes adicionais podem ser indicados.
Tanto testes não invasivos quanto invasivos podem ser usados para fornecer um diagnóstico mais definitivo, e o teste é frequentemente realizado com exercício, já que uma característica única da ICFEP é que os pacientes podem apresentar pressões de enchimento normais em repouso na avaliação diagnóstica inicial, que só então se elevam com o estresse. Testes não invasivos podem ser realizados usando ecocardiografia de estresse, utilizando parâmetros semelhantes (relação E/e’ ≥ 15, velocidade do RT > 3,4 m/s) aos mencionados anteriormente. A avaliação hemodinâmica invasiva com cateterismo cardíaco direito, tanto em repouso (PDFVE > 16 mmHg, PCWP > 15 mmHg) quanto com exercício (PCWP > 25 mmHg), continua sendo o “padrão ouro”, embora seja tipicamente reservada como uma etapa posterior em casos de incerteza diagnóstica, dada sua natureza invasiva e potenciais restrições de recursos e acessibilidade.
Uma vez que o diagnóstico de ICFEP é alcançado, a terapia médica orientada por diretrizes deve ser iniciada para atingir os vários mecanismos subjacentes à ICFEP.
Terapia médica para ICFEP: quatro pilares?
Até aproximadamente 2019, a terapia medicamentosa baseada em evidências para ICFEP era limitada em comparação à ICFEP, sendo a diurese a única opção de tratamento importante. No entanto, nos últimos anos, terapias medicamentosas eficazes para ICFEP foram estabelecidas, demonstrando melhorias significativas nos desfechos centrados no paciente em pacientes com ICFEP.
Os inibidores de SGLT2, por exemplo, demonstraram benefício clínico em dois grandes ensaios clínicos randomizados em pacientes com ICFEp (FE ≥ 40%). No estudo EMPEROR-PRESERVED, que estudou a empagliflozina, e no estudo DELIVER, que estudou a dapagliflozina, houve uma redução significativa na mortalidade cardiovascular e nas hospitalizações por IC em comparação com o placebo, impulsionada principalmente pela redução nas hospitalizações por IC.
Os mecanismos dos inibidores de SGLT2 são multifatoriais e estão relacionados a um efeito diurético, melhora do metabolismo miocárdico e vascular, levando a menor pré-carga, redução da pós-carga e melhora da estrutura e função cardíacas. 21 Atualmente, os inibidores de SGLT2 têm recomendação de classe 2a em pacientes com ICFEP.
Antagonistas dos receptores de mineralocorticoides (ARM) também demonstraram benefício clínico em pacientes com ICFEP. O TOPCAT estudou o impacto da espironolactona na morte cardiovascular, parada cardíaca e hospitalizações por IC em pacientes com ICFEP. Embora os resultados gerais do estudo tenham sido neutros, quando pacientes recrutados na Rússia e na Geórgia, que provavelmente não apresentavam ICFEP, foram excluídos, houve uma redução significativa no desfecho primário entre os pacientes nas Américas.
Mais recentemente, o FINEARTS-HF demonstrou reduções na mortalidade cardiovascular e em eventos de IC com finerenona, um ARM não esteroidal, em comparação com placebo em > 7.400 pacientes com ICFEP. 25 Notavelmente, esse efeito foi observado apesar do uso de inibidores de SGLT2. Nenhum estudo comparativo comparou espironolactona e finerenona até o momento. Atualmente, os ARMs têm uma recomendação 2b para o tratamento da ICFEP, embora isso possa ser alterado com os resultados do estudo FINEARTS-HF.
Inibidores do receptor de angiotensina-neprilisina (ARNIs) são outro componente da terapia médica para ICFEP. O PARAGON examinou o impacto do sacubitril-valsartana em pacientes com ICFEP (FE ≥ 45%) em comparação com a valsartana. 26 Embora o estudo não tenha demonstrado um benefício clinicamente significativo na redução da hospitalização por IC ou morte cardiovascular (razão de risco, 0,87, IC 95%, 0,75-1,01), certos subgrupos clínicos, incluindo mulheres e aqueles com FE no lado inferior do espectro de FE, demonstraram maior benefício clínico. Postula-se que as mulheres têm mais enrijecimento arterial com o envelhecimento, que o sacubitril-valsartana pode combater mais eficazmente, ou que os peptídeos natriuréticos, que geralmente são mais baixos em mulheres, são mais impactados pela terapia médica e podem, portanto, levar a um efeito mais forte. 27 Devido a esses dados, o ARNI atualmente tem uma recomendação 2b em pacientes com ICFEP.
O mais recente e promissor desenvolvimento na terapia medicamentosa para ICFEP são os medicamentos que visam a obesidade, como as terapias baseadas em miméticos de incretina, incluindo agonistas do receptor GLP1. Os miméticos de incretina, que incluem o agonista do receptor GLP1 semaglutida e o coagonista do receptor de polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) tirzepatida, são medicamentos antiobesidade associados à perda de peso substancial e sustentada em pacientes obesos, retardando o esvaziamento gástrico e, consequentemente, reduzindo o apetite e a ingestão alimentar.
Embora não estejam associados a benefício clínico na ICFEr, recentemente, esses medicamentos foram estudados em pacientes com ICFEp, demonstrando melhorias em desfechos clínicos, como qualidade de vida relacionada à saúde (STEP-ICFEp), bem como reduções em morte cardiovascular e eventos de IC (SUMMIT). Análises secundárias desses grandes ensaios randomizados sugerem que a perda de peso induziu redução no volume plasmático como um mecanismo-chave para benefício clínico, embora mais estudos sejam necessários. 32 Além disso, será importante estabelecer o impacto na massa e na qualidade do músculo esquelético, dado o potencial de sarcopenia nessa população com IC. Embora esses ensaios sejam mais recentes do que a última iteração das diretrizes de IC, espera-se que essas terapias antiobesidade sejam recomendadas para tratar pacientes com obesidade e ICFEp.
Terapias baseadas em dispositivos para HFpEF
Embora nos últimos anos diversos estudos tenham demonstrado o benefício dos tratamentos farmacológicos para a ICFEP, ainda há uma necessidade clínica não atendida na terapia da ICFEP. Abordagens baseadas em dispositivos que visam diversos processos fisiopatológicos na ICFEP surgiram como opções potenciais para preencher essas lacunas terapêuticas.
Sistemas de monitoramento ambulatorial da pressão da artéria pulmonar (AP) foram desenvolvidos como meio de avaliar objetivamente o estado volêmico em ambiente ambulatorial para titular rigorosamente os medicamentos para IC, em particular os diuréticos. O Sistema CardioMEMS HF utiliza um sensor implantado na AP que mede diretamente as pressões de enchimento, e sua utilidade no tratamento da IC foi estudada em três grandes ensaios clínicos randomizados. 35-37 O estudo CHAMPION, fundamental para o sucesso da monitoração da pressão da AP em pacientes com IC, resulta em taxas reduzidas de hospitalizações por IC, e a análise de subgrupos da ICFEp resultou em resultados semelhantes.
Embora o estudo GUIDE-HF subsequente não tenha encontrado diferença nos desfechos cardiovasculares usando o monitoramento da pressão da PA, um estudo recém-publicado com sede na Europa, o MONITOR-HF, demonstrou resultados semelhantes ao estudo CHAMPION anterior – que o monitoramento da pressão da PA para orientar o manejo da IC reduziu as hospitalizações relacionadas à IC e melhorou a qualidade de vida. 38 O sistema CardioMEMS HF agora é aprovado pela Food and Drug Administration dos EUA para o tratamento da IC, e o monitoramento da pressão da PA agora é considerado uma recomendação de classe 2b pelas diretrizes ACC/AHA de 2022.
Uma terapia adicional que vem sendo estudada para uso na ICFEp é o dispositivo de derivação interatrial (DIAS), que visa aliviar a pressão atrial esquerda por meio da criação artificial de conexão entre os átrios (ou, em algumas abordagens, entre o átrio esquerdo e o seio coronário). Embora o primeiro grande ensaio clínico randomizado para essa abordagem – REDUCE LAP-HF II – não tenha demonstrado diferença nos desfechos cardiovasculares entre o grupo tratado com DIAS versus um procedimento simulado, uma análise post hoc revelou um grande subgrupo de “respondedores” nos quais a eficácia potencial foi demonstrada. Isso incluiu aqueles com resistência vascular pulmonar de pico de exercício < 1,74 unidades Woods. O RESPONDER-HF, que estuda esse subgrupo específico, está em andamento (NCT05425459).
Outras abordagens não farmacológicas para o tratamento da ICFEP incluem tecnologias baseadas em estimulação, terapia de ablação nervosa e dispositivos mecânicos de suporte circulatório, embora sua utilidade seja menos clara e mais pesquisas sobre sua eficácia sejam necessárias.
