Eficácia do Diltiazem para melhorar a disfunção microvascular coronariana: um ensaio clínico randomizado (EDIT-CMD)

Dr. Walter Rabelo
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Justificativa: Até 40% dos pacientes submetidos a uma angiografia coronária para sintomas / sinais de isquemia não têm doença arterial coronariana obstrutiva (DAC). Em cerca de metade deles, o mecanismo subjacente à isquemia cardíaca é a disfunção microvascular coronariana (DMC). No DMC, a isquemia miocárdica é causada por vasorreatividade coronária endotelial e / ou não endotelial prejudicada, resultando na microvasculatura coronária que não se dilata adequadamente ou se torna vasoespástica. Os critérios diagnósticos publicados recentemente afirmam que, para confirmar o diagnóstico, os pacientes com DMC devem ter uma reserva de fluxo coronariano (CFR) prejudicada, resistência microvascular (IMR) aumentada ou ter evidência de espasmos microvasculares. Portanto, o teste invasivo de função coronária (CFT) é considerado o padrão de referência para um diagnóstico definitivo de DMC.

Pacientes com angina microvascular freqüentemente apresentam episódios contínuos de dor no peito, levando a freqüentes visitas de primeiros socorros e reinternações hospitalares com altos custos de cuidados de saúde associados. Além disso, o DMC está associado a um pior prognóstico cardiovascular. Portanto, o tratamento adequado é fundamental. No entanto, as opções de tratamento atuais são baseadas em um número limitado de pequenos estudos, a maioria dos quais não foram controlados por placebo. Com base em estudos anteriores, acreditamos que o Diltiazem, um bloqueador dos canais de cálcio (CCB), pode melhorar a função microvascular coronariana em pacientes com DMC.

Objetivo: O objetivo principal é avaliar o efeito do Diltiazem na função microvascular coronariana avaliada por CFT em pacientes sintomáticos com DMC. Nosso objetivo secundário é avaliar o efeito do Diltiazem nos parâmetros de função coronariana individuais.

Desenho do estudo: Este é um estudo clínico multicêntrico randomizado com proporção de 1: 1 estudo duplo-cego, controlado por placebo. Pacientes com angina crônica na ausência de DAC obstrutiva serão selecionados para inscrição no estudo. Os pacientes elegíveis serão solicitados a obter consentimento informado após o qual a consulta de triagem será realizada. Dentro de 8 semanas após a triagem, eles serão submetidos a CFT com a avaliação da reserva de fluxo coronário (CFR), índice de resistência microcirculatória (IMR) e espasmo coronário.

Braço de intervenção: se o CFT mostrar um CFR ≤ 2,0, um IMR ≥ 25 e / ou espasmo coronário, o paciente continuará no braço de intervenção do estudo e será randomizado para tratamento com Diltiazem ou placebo por 6 semanas. Após 6 semanas, um CFT será repetido e o tratamento com Diltiazem / placebo será descontinuado. O acompanhamento será obtido após 6 semanas de tratamento e 1 ano e 5 anos após a descontinuação do tratamento.

Braço de registro: Se o CFT na linha de base não mostrar sinais de disfunção vascular, os pacientes entrarão no braço de registro do estudo. Esses pacientes não receberão nenhum medicamento do estudo. O acompanhamento será obtido após 1 ano e 5 anos.

População do estudo: Pacientes adultos com angina crônica na ausência de DAC obstrutiva serão selecionados para participação. Eles serão recrutados no ambulatório do departamento de cardiologia dos centros participantes. Pacientes com contra-indicações para testes de função coronária (com o uso de adenosina e acetilcolina) e / ou tratamento com Diltiazem (ou seja, grave retardo de condução AV, hipersensibilidade, redução da função ventricular esquerda) não serão elegíveis.

Intervenção: Após estabelecer uma função vascular coronária anormal, o tratamento de 6 semanas com Diltiazem 120-360 mg ou placebo será iniciado de forma duplo-cega. A cada duas semanas, a titulação da dose será realizada, se possível, de acordo com a tolerância do paciente (tontura, edema nas pernas, etc.), pressão arterial e freqüência cardíaca.

Parâmetros / desfechos principais do estudo: A proporção de pacientes que tiveram um tratamento bem-sucedido com Diltiazem, definida como normalização de pelo menos um parâmetro anormal e nenhum dos parâmetros normais tornando-se anormais. Um IMR normal é especificado como IMR <25, sendo um CFR normal um CFR> 2 e um teste de acetilcolina normal são especificados como um sem anormalidades de ECG e sem sinais de espasmo na mesma dose de acetilcolina usada no início do estudo. Os principais desfechos secundários serão a mudança nos parâmetros individuais da função coronária.

Natureza e extensão da carga e dos riscos associados à participação, benefício e relacionamento com o grupo: A vasta experiência com Diltiazem e o perfil de segurança favorável em combinação com a curta duração do tratamento tornam o risco do tratamento baixo para os participantes. Em relação ao procedimento do estudo, vários relatórios mostram que a RFC é um procedimento seguro com taxas de complicações graves (morte, infarto do miocárdio, etc.) variando de 0 a 0,7%. O primeiro CFT é clinicamente indicado pelo médico assistente. O segundo CFT trará risco adicional para os participantes no braço de intervenção. No entanto, acreditamos ser fundamental investigar o efeito do Diltiazem na função coronariana para justificar seu uso em pacientes com DMC.