Eur Heart J 2024;10 de julho: Lopes LR, Ho CY, Elliott PM
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A cardiomiopatia hipertrófica em sua forma clássica é uma condição monogênica causada por variantes patogênicas em genes que codificam para proteínas dos filamentos finos e grossos dos sarcômeros, estruturas importantes para a contração do músculo cardíaco.
O tste genético é realizado pela técnica de sequenciamento de nova geração (NGS), com análise de variações no número de cópias (CNVs), alterações de nucleotídeo único (SNVs), pequenas inserções e deleções (INDELs) em 81 genes. Swab/saliva ou sangue.
Diversos genes já foram associados à cardiomiopatia hipertrófica familiar, dentre eles MYH7 e MYBPC3 (responsáveis por cerca de 40% dos casos da doença), TNNI3, TNNT2, TPM1, MYL2, MYL3 e ACTC1.
A penetrância é incompleta, ou seja, nem todos os indivíduos que têm alteração genética manifestam o fenótipo da doença. Porém, as mutações que levam à perda severa da funcionalidade das proteínas do sarcômero são consideradas altamente penetrantes.
Com relação à expressividade, a interação das variantes patogênicas com outros fatores genéticos e com fatores não-genéticos resultam em diferentes quadros clínicos.
Os casos de indivíduos clinicamente assintomáticos, mas que apresentam uma variante patogênica são chamados de genótipo-positivo e fenótipo-negativo.
Em casos raros (cerca de 5%), a cardiomiopatia hipertrófica é poligênica: causada por variantes genéticas comuns, cada uma com um efeito pequeno, mas que somadas levam ao quadro clínico da doença.
A cardiomiopatia hipertrófica familiar é uma condição genética com padrão de herança autossômica dominante.
A seguir estão os principais pontos a serem lembrados de um artigo sobre genética da cardiomiopatia hipertrófica (CMH), que analisa as implicações estabelecidas e emergentes para a prática clínica:
1. Os genes mais comuns identificados em HCM sarcomérico não sindrômico incluem MYH7 (codificação para cadeia pesada de beta-miosina), MYBPC3 (proteína C de ligação à miosina), TNNT2 (troponina T) e TNNI3 (troponina I). Esses genes são responsáveis por 90% dos casos de CMH com genótipo positivo.
2. A descoberta de uma mutação patogênica ou provavelmente patogênica (P/LP) em genes conhecidos por causar CMH melhora a certeza diagnóstica. Conseqüentemente, todas as diretrizes recomendam testes genéticos para CMH.
3. Testes genéticos em cascata em parentes de pacientes com CMH que têm uma mutação P/LP identificada podem ajudar a definir seu risco de desenvolver CMH e orientar a triagem para a doença. A freqüência da triagem em parentes depende de sua idade, incluindo testes anuais na adolescência e no início da idade adulta e a cada 3-5 anos mais tarde na idade adulta. A identificação de uma variante P/LP também permite testes genéticos pré-implantação com fertilização in vitro.
4. A penetrância da doença é maior entre parentes genótipo-positivos de um indivíduo com CMH, com sexo masculino e presença de anormalidades no eletrocardiograma. TNNI3 tem a menor penetrância quando comparado a MYBPC3. Morte cardíaca súbita não foi observada em indivíduos genótipo-positivos sem fenótipo de CMH.
5. Na ausência de hipertrofia ventricular esquerda (HVE), pode-se notar que portadores variantes têm disfunção diastólica, fibrose, criptas miocárdicas, folhetos mitrais alongados, defeitos de perfusão miocárdica e anormalidades eletrofisiológicas. Se esses achados estiverem presentes, recomenda-se uma triagem clínica mais rigorosa com frequência de 6 a 12 meses pela possibilidade de desenvolvimento de HVE.
6. Indivíduos sarcômero-positivos com MPH apresentam-se em idade mais precoce em comparação com indivíduos sarcômero-negativos, têm hipertrofia mais grave, obstrução menos freqüente do trato de saída do VE, maior carga cicatricial e risco aumentado de arritmia e insuficiência cardíaca. No entanto, as associações genótipo-fenótipo têm sido clinicamente desafiadoras para incorporar em algoritmos de predição de risco, pois os preditores incluem fatores clínicos como idade e espessura máxima da parede que são pelo menos parcialmente correlacionados com o genótipo.
7. As fenocópias de HCM incluem doença de Fabry, amiloidose (TTR), síndrome PRKAG2, doença de Danon e RASopatias, como a síndrome de Noonan. Essas doenças podem ser diferenciadas pela idade de início, histórico, exame físico, presença de sintomas extracardíacos e modo variável de herança para algumas. O teste genético diferencia todas essas fenocópias, o que tem implicações para o gerenciamento clínico (por exemplo, tafamidis para amiloidose TTR).
8. Aproximadamente 60% dos pacientes com HCM não têm uma variante sarcomérica identificável. Dados sugerem que o desenvolvimento de HCM nesses indivíduos pode ser influenciado por fatores ambientais e efeitos poligênicos. Parentes desses indivíduos com “HCM não familiar” podem não precisar ser rastreados com tanta frequência quanto indivíduos com genótipo positivo e podem se beneficiar do gerenciamento de fatores de risco cardíaco, como hipertensão.
9. Terapias específicas para doenças estão agora disponíveis para HCM como inibidores de miosina cardíaca, incluindo mavacamten e aficamten nesta classe. Em ensaios de pacientes com HCM obstrutiva sintomática, mavacamten e aficamten melhoraram a capacidade de exercício e os sintomas em comparação com placebo. Outro ensaio mostrou redução na proporção de pacientes que necessitaram de terapia de redução septal com mavacamten.
10. Os ensaios de terapia genética estão nas fases iniciais de testes para HCM e usam vetores adeno-associados para DNA ou nanopartículas lipídicas para RNA. Complicações potenciais da terapia de edição genética incluem efeitos fora do alvo causando mutagênese de células somáticas e aumentando o risco de câncer, imunogenicidade do vetor viral, entrega subótima aos cardiomiócitos e neutralização devido a anticorpos de infecções anteriores por adenovírus.
