Segurança, eficácia e compreensão quantitativa do impacto do Aficamten na Miocardiopatia Hipertrófica Obstrutiva – SEQUOIA-HCM

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Maron MS, Masri A, Nassif ME, et al., em nome dos investigadores do SEQUOIA-HCM. Aficamten para cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva sintomática. N Engl J Med 2024;13 de maio.

Walter Rabelo
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wrabelo@cardiol.br

O estudo SEQUOIA-HCM mostrou que o aficamten melhorou a capacidade de exercício avaliada pelo teste de exercício cardiopulmonar durante um período de tratamento de 24 semanas em comparação com o placebo entre pacientes com HCM sintomática.

Descrição:

O objetivo do estudo foi comparar a segurança e a eficácia do aficamten com o placebo entre pacientes com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (CMH) sintomática.

Desenho do estudo

Os pacientes elegíveis foram randomizados de forma randomizada, duplo-cega, 1:1 para aficamten (n = 142) ou placebo correspondente (n = 140) uma vez ao dia.

A dose inicial de aficamten foi de 5 mg, com três oportunidades subseqüentes (nas semanas 2, 4 e 6) para aumentar a dose em incrementos de 5 mg, até uma dose máxima de 20 mg. Em cada visita, um cardiologista ecocardiográfico que desconhecia as designações do grupo de teste avaliou o gradiente do trato de saída do ventrículo esquerdo (LVOT) em repouso e após a manobra de Valsalva e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF). Os achados de cada avaliação foram então inseridos em um sistema interativo de resposta da Web que determinou o nível de dose associado de aficamten ou placebo que precisaria ser administrado com base em critérios pré-determinados.

Total rastreado: 543

Número total de inscritos: 282

Duração do acompanhamento: 24 semanas

Idade média dos pacientes: 59,1 anos

Porcentagem feminina: 41%

Critérios de inclusão:

Idade 18-85 anos

Diagnóstico clínico de CMH, que foi definido por uma espessura da parede do VE ≥15 mm na ausência de sobrecarga de pressão ou outras causas discerníveis

FEVE ≥60% na triagem

Gradientes de VSVE ≥30 mm Hg em repouso e ≥50 mm Hg após a manobra de Valsalva

Insuficiência cardíaca funcional classe II ou III da New York Heart Association, juntamente com diminuição da capacidade de exercício, definida por um pico previsto de captação de oxigênio ≤90% com base na idade e no sexo

Dose estável de terapia de base

Critérios de exclusão:

Distúrbio infiltrativo, genético ou de armazenamento conhecido ou suspeito que causa hipertrofia cardíaca que imita HCM obstrutiva (por exemplo, síndrome de Noonan, doença de Fabry, amiloidose)

Doença valvular cardíaca significativa (conforme julgamento do investigador): 

  • Estenose valvular aórtica moderada-grave
  • Regurgitação mitral moderada-grave não causada por movimento anterior sistólico da valva mitral

História de disfunção sistólica do VE (FEVE <45%) ou miocardiopatia de estresse em qualquer momento do curso clínico

Incapacidade de se exercitar em esteira ou bicicleta (por exemplo, limitações ortopédicas)

Foi tratado com terapia de redução septal (miectomia cirúrgica ou ablação septal percutânea com álcool) ou tem planos para qualquer um dos tratamentos durante o período de teste

Fibrilação atrial paroxística documentada durante o período de triagem

A fibrilação atrial paroxística ou permanente só é excluída SE: 

O tratamento de restauração do ritmo (por exemplo, cardioversão por corrente contínua, procedimento de ablação de fibrilação atrial ou terapia antiarrítmica) foi necessário ≤6 meses antes da triagem

O controle da taxa e a anticoagulação não foram alcançados por ≥6 meses antes da triagem

Histórico de síncope ou taquiarritmia ventricular sustentada com exercício nos 6 meses anteriores à triagem

Recebeu tratamento prévio com CK-3773274 ou mavacamten

Outras características

Raça branca: 80%

História familiar de CMH: 25%

Variante sarcomérica patogênica: 17,5%

Doença arterial coronária: 12,5%

Terapia de base: betabloqueador: 62%, bloqueador dos canais de cálcio: 28%, disopiramida: 13%; nenhum: 14%

Cardioversor-desfibrilador implantável: 13,5%

Gradiente LVOT em repouso: 55 mm Hg, com Valsalva: 83 mm Hg

Principais conclusões:

O desfecho primário, alteração média da linha de base até a semana 24 na captação máxima de VO 2 , para aficamten vs. placebo, foi: 1,8 vs. 0,0 mL/kg/min, diferença média dos mínimos quadrados: 1,7 mL/kg/min (p < 0,0001).

Resultados secundários para aficamten vs. placebo:

  • Alteração na pontuação clínica resumida do Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City (KCCQ-CSS) na semana 24: 12 vs. 5 (p < 0,001)
  • Gradiente LVOT ≤30 mm Hg após Valsalva na semana 24: 49,3% vs. 3,6% (p < 0,001)
  • Alteração no gradiente do LVOT na semana 24: -47,6 vs. 1,8 mm Hg (p < 0,001)
  • Alteração proporcional média geométrica no NTproBNP na semana 24: 0,20 vs. 0,20 (p > 0,05)
  • Eventos adversos graves: 5,6% vs. 9,3%

Efeito sobre biomarcadores cardíacos: A concentração basal mediana de NT-proBNP foi de 788 ng/L (IQR 346–1699) e a troponina cardíaca I de alta sensibilidade (hs-cTnI) foi de 12,1 ng/L (IQR 7,7–27,3). O efeito do aficamten na alteração do pVO 2 foi semelhante em pessoas com NT-proBNP basal (p para interação = 0,68) ou hs-cTnI (p para interação = 0,22) acima ou abaixo da mediana. Uma redução substancial foi observada na semana 2; na semana 8, a redução de ambos os biomarcadores do tratamento com aficamten foi quase tão grande quanto mais tarde no estudo; O NT-proBNP foi reduzido em 79% (IC de 95% 83%–76%, p < 0,001) e o hs-cTnI em 41% (IC de 95% 49%–32%, p < 0,001). Na semana 2 de tratamento, as correlações entre a mudança nos biomarcadores e as medidas de desfecho foram substancialmente associadas às da semana 24.

Alterações no desempenho do exercício integrado: Isso foi definido como o escore z de dois componentes de pVO 2 e eficiência ventilatória durante o exercício (inclinação ventilação minuto [VE]/produção de dióxido de carbono [VCO 2 ]). Os dados estavam disponíveis para 93% dos pacientes. O desempenho do exercício composto integrado melhorou no grupo aficamten (escore z médio [DP], 0,17 [0,51]) da linha de base até a semana 24, enquanto o grupo placebo piorou (escore z médio [DP], −0,19 [0,45]), produzindo uma melhora corrigida pelo placebo de 0,35 (IC de 95%, 0,25-0,46; p < 0,001). As melhorias em ambos os componentes do resultado primário foram significativamente correlacionadas com melhorias na carga de sintomas e hemodinâmica (todos p < 0,05).

Interpretação:

Os resultados deste estudo indicam que o aficamten na dose de 5-20 mg por dia melhorou a capacidade de exercício, conforme avaliado pelo teste de exercício cardiopulmonar ao longo de um período de tratamento de 24 semanas, em comparação com o placebo entre pacientes com HCM sintomática, a maioria dos quais já estava em terapia de base. O tratamento com aficamten pareceu melhorar uma ampla gama de medidas de desempenho do exercício. Melhoria no gradiente LVOT e na qualidade de vida (medida pelo KCCQ-CSS) também foram observadas com aficamten. Os resultados para o desfecho primário pareceram ser preservados entre pacientes em terapia de base com betabloqueador e aqueles com uma variante sarcomérica patogênica. Os participantes do estudo tratados com aficamten obtiveram melhorias rápidas e significativas nas concentrações de NT-proBNP e hs-cTnI. Essas melhorias foram associadas a melhorias na função e estrutura cardíacas além das melhorias no gradiente LVOT sozinho.

Tanto o mavacamten quanto o aficamten são inibidores da miosina cardíaca. Eles reduzem a contratilidade do VE ao diminuir o número de pontes cruzadas ativas de actina-miosina dentro do sarcômero. O aficamten tem uma relação dose-resposta superficial e meia-vida plasmática que permite o ajuste da dose com a frequência de até 2 semanas (em contraste com o mavacamten, onde os ajustes da dose podem ser feitos a cada 4 semanas ou mais). Uma comparação direta e considerações de custo são os próximos passos importantes.

Palavras-chave: Tolerância ao Exercício, Cardiomiopatia Hipertrófica, Novos Agentes, Aficamten.

Genética da Cardiomiopatia Hipertrófica

Genética da Cardiomiopatia Hipertrófica: Implicações Estabelecidas e Emergentes para a Prática Clínic

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 Eur Heart J 2024;10 de julho: Lopes LR, Ho CY, Elliott PM

mail:
wrabelo@cardiol.br

A cardiomiopatia hipertrófica em sua forma clássica é uma condição monogênica causada por variantes patogênicas em genes que codificam para proteínas dos filamentos finos e grossos dos sarcômeros, estruturas importantes para a contração do músculo cardíaco.

O tste genético é realizado pela técnica de sequenciamento de nova geração (NGS), com análise de variações no número de cópias (CNVs), alterações de nucleotídeo único (SNVs), pequenas inserções e deleções (INDELs) em 81 genes. Swab/saliva ou sangue.

Diversos genes já foram associados à cardiomiopatia hipertrófica familiar, dentre eles MYH7 e MYBPC3 (responsáveis por cerca de 40% dos casos da doença), TNNI3, TNNT2, TPM1, MYL2, MYL3 e ACTC1.

A penetrância é incompleta, ou seja, nem todos os indivíduos que têm alteração genética manifestam o fenótipo da doença. Porém, as mutações que levam à perda severa da funcionalidade das proteínas do sarcômero são consideradas altamente penetrantes.

Com relação à expressividade, a interação das variantes patogênicas com outros fatores genéticos e com fatores não-genéticos resultam em diferentes quadros clínicos. 

Os casos de indivíduos clinicamente assintomáticos, mas que apresentam uma variante patogênica são chamados de genótipo-positivo e fenótipo-negativo.

Em casos raros (cerca de 5%), a cardiomiopatia hipertrófica é poligênica: causada por variantes genéticas comuns, cada uma com um efeito pequeno, mas que somadas levam ao quadro clínico da doença.

A cardiomiopatia hipertrófica familiar é uma condição genética com padrão de herança autossômica dominante.

A seguir estão os principais pontos a serem lembrados de um artigo sobre genética da cardiomiopatia hipertrófica (CMH), que analisa as implicações estabelecidas e emergentes para a prática clínica:

1. Os genes mais comuns identificados em HCM sarcomérico não sindrômico incluem MYH7 (codificação para cadeia pesada de beta-miosina), MYBPC3 (proteína C de ligação à miosina), TNNT2 (troponina T) e TNNI3 (troponina I). ​​Esses genes são responsáveis ​​por 90% dos casos de CMH com genótipo positivo.

2. A descoberta de uma mutação patogênica ou provavelmente patogênica (P/LP) em genes conhecidos por causar CMH melhora a certeza diagnóstica. Conseqüentemente, todas as diretrizes recomendam testes genéticos para CMH.

3. Testes genéticos em cascata em parentes de pacientes com CMH que têm uma mutação P/LP identificada podem ajudar a definir seu risco de desenvolver CMH e orientar a triagem para a doença. A freqüência da triagem em parentes depende de sua idade, incluindo testes anuais na adolescência e no início da idade adulta e a cada 3-5 anos mais tarde na idade adulta. A identificação de uma variante P/LP também permite testes genéticos pré-implantação com fertilização in vitro.

4. A penetrância da doença é maior entre parentes genótipo-positivos de um indivíduo com CMH, com sexo masculino e presença de anormalidades no eletrocardiograma. TNNI3 tem a menor penetrância quando comparado a MYBPC3. Morte cardíaca súbita não foi observada em indivíduos genótipo-positivos sem fenótipo de CMH.

5. Na ausência de hipertrofia ventricular esquerda (HVE), pode-se notar que portadores variantes têm disfunção diastólica, fibrose, criptas miocárdicas, folhetos mitrais alongados, defeitos de perfusão miocárdica e anormalidades eletrofisiológicas. Se esses achados estiverem presentes, recomenda-se uma triagem clínica mais rigorosa com frequência de 6 a 12 meses pela possibilidade de desenvolvimento de HVE.

6. Indivíduos sarcômero-positivos com MPH apresentam-se em idade mais precoce em comparação com indivíduos sarcômero-negativos, têm hipertrofia mais grave, obstrução menos freqüente do trato de saída do VE, maior carga cicatricial e risco aumentado de arritmia e insuficiência cardíaca. No entanto, as associações genótipo-fenótipo têm sido clinicamente desafiadoras para incorporar em algoritmos de predição de risco, pois os preditores incluem fatores clínicos como idade e espessura máxima da parede que são pelo menos parcialmente correlacionados com o genótipo.

7. As fenocópias de HCM incluem doença de Fabry, amiloidose (TTR), síndrome PRKAG2, doença de Danon e RASopatias, como a síndrome de Noonan. Essas doenças podem ser diferenciadas pela idade de início, histórico, exame físico, presença de sintomas extracardíacos e modo variável de herança para algumas. O teste genético diferencia todas essas fenocópias, o que tem implicações para o gerenciamento clínico (por exemplo, tafamidis para amiloidose TTR).

8. Aproximadamente 60% dos pacientes com HCM não têm uma variante sarcomérica identificável. Dados sugerem que o desenvolvimento de HCM nesses indivíduos pode ser influenciado por fatores ambientais e efeitos poligênicos. Parentes desses indivíduos com “HCM não familiar” podem não precisar ser rastreados com tanta frequência quanto indivíduos com genótipo positivo e podem se beneficiar do gerenciamento de fatores de risco cardíaco, como hipertensão.

9. Terapias específicas para doenças estão agora disponíveis para HCM como inibidores de miosina cardíaca, incluindo mavacamten e aficamten nesta classe. Em ensaios de pacientes com HCM obstrutiva sintomática, mavacamten e aficamten melhoraram a capacidade de exercício e os sintomas em comparação com placebo. Outro ensaio mostrou redução na proporção de pacientes que necessitaram de terapia de redução septal com mavacamten.

10. Os ensaios de terapia genética estão nas fases iniciais de testes para HCM e usam vetores adeno-associados para DNA ou nanopartículas lipídicas para RNA. Complicações potenciais da terapia de edição genética incluem efeitos fora do alvo causando mutagênese de células somáticas e aumentando o risco de câncer, imunogenicidade do vetor viral, entrega subótima aos cardiomiócitos e neutralização devido a anticorpos de infecções anteriores por adenovírus.