Uma atualização sobre lipoproteína(a): As últimas novidades em testes, tratamento e recomendações de diretrizes

Dr. Walter Rabelo
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Sep 19, 2023   |  Pamela L Alebna, MB CHB; Anurag Mehta, MD, FACC 

A Lp(a) elevada é um fator de risco de doença cardiovascular independente. Há uma maior probabilidade de herdar este fator de risco se um dos seus pais também teve ou tem Lp(a) elevada. Populações de homens e mulheres têm a mesma probabilidade de ter a composição genética que determina níveis elevados de Lp(a).

A lipoproteína(a) (Lp[a]) é um fator de risco independente para doença cardiovascular aterosclerótica (DCV) e calcificação levando a Estenose da Valva Aórtica. Apresenta variações raciais e étnicas significativas, com níveis mais elevados entre pessoas de ascendência africana.

Os níveis de Lp(a) normalmente não mudam após os 5 anos de idade, exceto durante períodos de inflamação significativa, doença hepática ou renal; portanto, os níveis devem ser interpretados com cautela durante esses períodos.

As diretrizes atuais apoiam a medição única na vida na maioria dos indivíduos com risco aumentado de DCV aterosclerótica.

Dados emergentes parecem mostrar uma forte correlação com níveis de proteína C reativa de alta sensibilidade para prever o risco de DCV.

Novas linhas de terapia direcionadas à tradução do gene da lipoproteína (a) (LPA) estão sendo desenvolvidas.

A  lipoproteína (a) (Lp[a]) é uma molécula semelhante à lipoproteína de baixa densidade com uma porção apolipoproteína (b) que está covalentemente ligada à apolipoproteína (a) (Apo[a]), uma proteína semelhante ao plasminogênio que confere vários características patológicas para Lp(a). Produzida principalmente no fígado, a Lp(a) possui um amplo espectro de características, incluindo aterogenicidade, trombogenicidade e propriedades pró-inflamatórias; portanto, pode ter efeitos patológicos em vários sistemas. Sua função fisiológica tem sido tema de debate e acredita-se que tenha um papel na cicatrização de feridas. Porém, muitos indivíduos apresentam níveis indetectáveis ​​de Lp(a), o que aumenta a relevância de sua função. Acredita-se que cerca de 20-25% da população mundial tenha níveis elevados.

Os níveis de Lp(a) são determinados geneticamente, com pouca ou nenhuma influência de fatores ambientais ou de estilo de vida, e os níveis adultos são alcançados na infância, normalmente por volta dos 5 anos de idade. Estudos demonstraram que condições inflamatórias, gravidez, hipotireoidismo, terapia com hormônio do crescimento e doença renal aumentam os níveis de Lp(a). Os níveis de Lp(a) estão diminuídos em condições de fase aguda grave, reposição hormonal pós-menopausa,hipertireoidismo e doença hepática. Portanto, é aconselhável verificar os níveis em estados.

Lp(a) é um fator de risco casual independente estabelecido para doença cardiovascular arteriosclerótica (ASCVD) e estenose calcificada da válvula aórtica, apoiado por evidências de randomização mendeliana, estudos epidemiológicos e numerosos estudos prospectivos. Lp(a) apresenta grandes variações raciais, com pessoas de ascendência africana tendo níveis significativamente mais elevados do que pessoas de ascendência asiática ou caucasiana. Os níveis em pessoas de etnia hispânica são comparáveis ​​aos de ascendência caucasiana; entre aqueles de etnia hispânica, aqueles de ascendência ameríndia têm níveis mais baixos do que aqueles de ascendência da África Ocidental. Estudos mais recentes mostraram evidências de uma forte associação entre níveis de proteína C reativa (PCR) de alta sensibilidade e Lp(a), como preditores conjuntos de eventos cardiovasculares adversos maiores, e esta é uma área de pesquisa em expansão e um alvo terapêutico.

Devido ao polimorfismo de repetição tipo 2 de Kringle IV do gene da lipoproteína (a) (LPA) que codifica a Apo (a), existe uma grande variabilidade no tamanho da Lp (a) na população. Um tamanho elevado da isoforma Apo(a) correlaciona-se com concentrações plasmáticas mais baixas de Lp(a) e vice-versa. Durante anos, esta correlação representou um desafio no desenvolvimento de ensaios padrão para quantificação de Lp(a). A Lp(a) é atualmente medida em nanomoles por litro (nmol/L), que mede o número de partículas, ou em miligramas por decilitro (mg/dL), que mede a concentração de massa de Lp(a); o primeiro está de acordo com as medições laboratoriais da Organização Mundial da Saúde (OMS). A relação massa/peso molecular não é constante entre os indivíduos; portanto, uma única conversão padrão entre miligramas por decilitro para nanomoles por litro não é precisa.

Não há consenso generalizado sobre os limites de risco de Lp(a):

A Sociedade Europeia de Cardiologia recomenda o dosagem de Lp(a) em indivíduos com elevado risco cardiovascular ou história familiar de doença aterosclerótica prematura (<55 anos para homens e <65 anos para mulheres), bem como naqueles com eventos cardiovasculares recorrentes, refractários à terapêutica.

  ≥50 mg/dL (ou ≥125 nmol/L) é uma meta aceita nas diretrizes do American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA)

 ≥50 mg/dL (ou ≥100 nmol/L) é uma meta aceita nas diretrizes da Canadian Cardiovascular Society (CCS)

<30 mg/dL (ou <75 nmol/L) é considerado normal, 30-50 mg/dL (ou 50-125 nmol/L) intermediário e >50 mg/dL (ou >125 nmol/L) anormal em a declaração de consenso da Sociedade Aterosclerótica Europeia (EAS)

>50 mg/dL (ou >100 nmol/L) é aceito como ponto de corte para aumento de risco na declaração científica da National Lipid Association (NLA).

Os atuais medicamentos hipolipemiantes não proporcionaram redução suficiente do nível de Lp(a), exceto para os inibidores da pró-proteína convertase subtilisina/kexina. Resultados promissores do ensaio ODYSSEY OUTCOMES (Avaliação de resultados cardiovasculares após uma síndrome coronariana aguda durante o tratamento com alirocumabe) indicam uma redução aproximada de 23% nos níveis de Lp(a),11 e do FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition em indivíduos com risco elevado) de evolocumab indicam uma redução aproximada de 27%. As estatinas aumentam ligeiramente os níveis de Lp(a), ou os níveis permanecem estáveis ​​com a terapia. A ezetimiba reduz os níveis de Lp(a) em 7,6%, de acordo com os resultados de uma meta-análise; no entanto, os resultados de outros estudos não revelaram alterações. Os sequestrantes de ácidos biliares e os fibratos não têm uma correlação significativa com os níveis de Lp(a); os resultados de alguns estudos mostram um aumento e outros não mostram nenhum efeito. A niacina diminui os níveis de Lp(a) em 23%; no entanto, seu uso não é recomendado porque não apresenta benefícios de mortalidade e morbidade em pacientes com risco de doença cardiovascular (DCV). Além disso, seu perfil de efeitos adversos limita o uso. O ácido bempedoico é um medicamento relativamente novo para redução do colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) para pacientes intolerantes a estatinas. O ácido bempedoico parece aumentar ligeiramente os níveis de Lp(a) em 2,4%, e as descobertas de alguns estudos revelaram um efeito nulo nos níveis de Lp(a).

Várias novas terapias visando a taxa de transcrição do gene LPA usando pequenos RNAs interferentes e tradução gênica com oligonucleotídeos antisense estão em ensaios de fase 2 e 3 O primeiro grande estudo de resultados cardiovasculares (CV) de Lp(a) do estudo Lp(a) HORIZON (Avaliando o impacto da redução da lipoproteína [a] com Pelacarsen [TQJ230] em eventos cardiovasculares maiores em pacientes com DCV) está projetado para divulgar os resultados em 2 anos.

As principais questões que permanecem sem resposta são:

Na corrida para encontrar terapias para redução dos níveis de Lp(a), será que os níveis reduzidos se traduzirão em risco CV reduzido em ensaios randomizados controlados por placebo?

Quais ensaios padronizados para medição do nível de Lp(a) devem ser usados ​​globalmente?

 Deveria haver um limite para previsão de risco e tratamento?

 A terapia futura deveria ter como alvo todas as pessoas com níveis elevados de Lp(a), independentemente da demografia?

 Um subconjunto de pessoas com risco adicional (talvez indivíduos em estados inflamatórios persistentes) deveria iniciar a terapia, independentemente do risco de DCVA?

 Na estratificação de risco, deveriam existir pontos de corte diferentes para diferentes raças/grupos étnicos?

 Dada a sua relação bidirecional com a PCR, existe um papel para os agentes anti-inflamatórios na terapia?

Palavras-chave: Lipoproteína(a), Proteína C Reativa, Doenças Cardiovasculares, Lipoproteínas, LDL, Apoproteína(a), Apolipoproteínas A, Aterosclerose, Fatores de Risco, Fatores de Risco Cardiometabólicos, Prevenção Primária, Dislipidemias

Sep 19, 2023   |  Pamela L Alebna, MB CHB; Anurag Mehta, MD, FACC  JACC