Maron MS, Masri A, Nassif ME, et al., em nome dos investigadores do SEQUOIA-HCM. Aficamten para cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva sintomática. N Engl J Med 2024;13 de maio.
Walter Rabelo
Email:
wrabelo@cardiol.br
O estudo SEQUOIA-HCM mostrou que o aficamten melhorou a capacidade de exercício avaliada pelo teste de exercício cardiopulmonar durante um período de tratamento de 24 semanas em comparação com o placebo entre pacientes com HCM sintomática.
Descrição:
O objetivo do estudo foi comparar a segurança e a eficácia do aficamten com o placebo entre pacientes com cardiomiopatia hipertrófica obstrutiva (CMH) sintomática.
Desenho do estudo
Os pacientes elegíveis foram randomizados de forma randomizada, duplo-cega, 1:1 para aficamten (n = 142) ou placebo correspondente (n = 140) uma vez ao dia.
A dose inicial de aficamten foi de 5 mg, com três oportunidades subseqüentes (nas semanas 2, 4 e 6) para aumentar a dose em incrementos de 5 mg, até uma dose máxima de 20 mg. Em cada visita, um cardiologista ecocardiográfico que desconhecia as designações do grupo de teste avaliou o gradiente do trato de saída do ventrículo esquerdo (LVOT) em repouso e após a manobra de Valsalva e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF). Os achados de cada avaliação foram então inseridos em um sistema interativo de resposta da Web que determinou o nível de dose associado de aficamten ou placebo que precisaria ser administrado com base em critérios pré-determinados.
Total rastreado: 543
Número total de inscritos: 282
Duração do acompanhamento: 24 semanas
Idade média dos pacientes: 59,1 anos
Porcentagem feminina: 41%
Critérios de inclusão:
Idade 18-85 anos
Diagnóstico clínico de CMH, que foi definido por uma espessura da parede do VE ≥15 mm na ausência de sobrecarga de pressão ou outras causas discerníveis
FEVE ≥60% na triagem
Gradientes de VSVE ≥30 mm Hg em repouso e ≥50 mm Hg após a manobra de Valsalva
Insuficiência cardíaca funcional classe II ou III da New York Heart Association, juntamente com diminuição da capacidade de exercício, definida por um pico previsto de captação de oxigênio ≤90% com base na idade e no sexo
Dose estável de terapia de base
Critérios de exclusão:
Distúrbio infiltrativo, genético ou de armazenamento conhecido ou suspeito que causa hipertrofia cardíaca que imita HCM obstrutiva (por exemplo, síndrome de Noonan, doença de Fabry, amiloidose)
Doença valvular cardíaca significativa (conforme julgamento do investigador):
- Estenose valvular aórtica moderada-grave
- Regurgitação mitral moderada-grave não causada por movimento anterior sistólico da valva mitral
História de disfunção sistólica do VE (FEVE <45%) ou miocardiopatia de estresse em qualquer momento do curso clínico
Incapacidade de se exercitar em esteira ou bicicleta (por exemplo, limitações ortopédicas)
Foi tratado com terapia de redução septal (miectomia cirúrgica ou ablação septal percutânea com álcool) ou tem planos para qualquer um dos tratamentos durante o período de teste
Fibrilação atrial paroxística documentada durante o período de triagem
A fibrilação atrial paroxística ou permanente só é excluída SE:
O tratamento de restauração do ritmo (por exemplo, cardioversão por corrente contínua, procedimento de ablação de fibrilação atrial ou terapia antiarrítmica) foi necessário ≤6 meses antes da triagem
O controle da taxa e a anticoagulação não foram alcançados por ≥6 meses antes da triagem
Histórico de síncope ou taquiarritmia ventricular sustentada com exercício nos 6 meses anteriores à triagem
Recebeu tratamento prévio com CK-3773274 ou mavacamten
Outras características
Raça branca: 80%
História familiar de CMH: 25%
Variante sarcomérica patogênica: 17,5%
Doença arterial coronária: 12,5%
Terapia de base: betabloqueador: 62%, bloqueador dos canais de cálcio: 28%, disopiramida: 13%; nenhum: 14%
Cardioversor-desfibrilador implantável: 13,5%
Gradiente LVOT em repouso: 55 mm Hg, com Valsalva: 83 mm Hg
Principais conclusões:
O desfecho primário, alteração média da linha de base até a semana 24 na captação máxima de VO 2 , para aficamten vs. placebo, foi: 1,8 vs. 0,0 mL/kg/min, diferença média dos mínimos quadrados: 1,7 mL/kg/min (p < 0,0001).
Resultados secundários para aficamten vs. placebo:
- Alteração na pontuação clínica resumida do Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City (KCCQ-CSS) na semana 24: 12 vs. 5 (p < 0,001)
- Gradiente LVOT ≤30 mm Hg após Valsalva na semana 24: 49,3% vs. 3,6% (p < 0,001)
- Alteração no gradiente do LVOT na semana 24: -47,6 vs. 1,8 mm Hg (p < 0,001)
- Alteração proporcional média geométrica no NTproBNP na semana 24: 0,20 vs. 0,20 (p > 0,05)
- Eventos adversos graves: 5,6% vs. 9,3%
Efeito sobre biomarcadores cardíacos: A concentração basal mediana de NT-proBNP foi de 788 ng/L (IQR 346–1699) e a troponina cardíaca I de alta sensibilidade (hs-cTnI) foi de 12,1 ng/L (IQR 7,7–27,3). O efeito do aficamten na alteração do pVO 2 foi semelhante em pessoas com NT-proBNP basal (p para interação = 0,68) ou hs-cTnI (p para interação = 0,22) acima ou abaixo da mediana. Uma redução substancial foi observada na semana 2; na semana 8, a redução de ambos os biomarcadores do tratamento com aficamten foi quase tão grande quanto mais tarde no estudo; O NT-proBNP foi reduzido em 79% (IC de 95% 83%–76%, p < 0,001) e o hs-cTnI em 41% (IC de 95% 49%–32%, p < 0,001). Na semana 2 de tratamento, as correlações entre a mudança nos biomarcadores e as medidas de desfecho foram substancialmente associadas às da semana 24.
Alterações no desempenho do exercício integrado: Isso foi definido como o escore z de dois componentes de pVO 2 e eficiência ventilatória durante o exercício (inclinação ventilação minuto [VE]/produção de dióxido de carbono [VCO 2 ]). Os dados estavam disponíveis para 93% dos pacientes. O desempenho do exercício composto integrado melhorou no grupo aficamten (escore z médio [DP], 0,17 [0,51]) da linha de base até a semana 24, enquanto o grupo placebo piorou (escore z médio [DP], −0,19 [0,45]), produzindo uma melhora corrigida pelo placebo de 0,35 (IC de 95%, 0,25-0,46; p < 0,001). As melhorias em ambos os componentes do resultado primário foram significativamente correlacionadas com melhorias na carga de sintomas e hemodinâmica (todos p < 0,05).
Interpretação:
Os resultados deste estudo indicam que o aficamten na dose de 5-20 mg por dia melhorou a capacidade de exercício, conforme avaliado pelo teste de exercício cardiopulmonar ao longo de um período de tratamento de 24 semanas, em comparação com o placebo entre pacientes com HCM sintomática, a maioria dos quais já estava em terapia de base. O tratamento com aficamten pareceu melhorar uma ampla gama de medidas de desempenho do exercício. Melhoria no gradiente LVOT e na qualidade de vida (medida pelo KCCQ-CSS) também foram observadas com aficamten. Os resultados para o desfecho primário pareceram ser preservados entre pacientes em terapia de base com betabloqueador e aqueles com uma variante sarcomérica patogênica. Os participantes do estudo tratados com aficamten obtiveram melhorias rápidas e significativas nas concentrações de NT-proBNP e hs-cTnI. Essas melhorias foram associadas a melhorias na função e estrutura cardíacas além das melhorias no gradiente LVOT sozinho.
Tanto o mavacamten quanto o aficamten são inibidores da miosina cardíaca. Eles reduzem a contratilidade do VE ao diminuir o número de pontes cruzadas ativas de actina-miosina dentro do sarcômero. O aficamten tem uma relação dose-resposta superficial e meia-vida plasmática que permite o ajuste da dose com a frequência de até 2 semanas (em contraste com o mavacamten, onde os ajustes da dose podem ser feitos a cada 4 semanas ou mais). Uma comparação direta e considerações de custo são os próximos passos importantes.
Palavras-chave: Tolerância ao Exercício, Cardiomiopatia Hipertrófica, Novos Agentes, Aficamten.
