Dr. Walter Rabelo
Email:
wrabelo@cardiol.br
A inibição do fator XIa pode reduzir o risco de acidente vascular cerebral, mas preserva a capacidade dos pacientes de coagular durante o sangramento. O estudo de fase 2 PACIFIC-AF mostrou uma redução significativa de dois terços no sangramento com Asundexian, um inibidor oral do fator XIa, em comparação com apixabana. Asundexian mostrou inibição do fator XI acima de 90% com dosagem diária no PACIFIC-AF. A inibição do fator Xia representa uma estratégia promissora para reduzir o risco de acidente vascular cerebral, preservando a capacidade do paciente de coagular durante o sangramento.
Pacientes com fibrilação atrial (FA) têm risco aumentado de acidente vascular cerebral. Para pacientes com risco de acidente vascular cerebral ≥2,2% ao ano (ou CHA2DS2-VASc ≥2 para homens e 3 para mulheres), a anticoagulação é recomendada. Atualmente, anticoagulantes orais diretos (DOACs) são o tratamento de primeira linha para a prevenção de acidente vascular cerebral em pacientes com FA, com base no menor risco associado de acidente vascular cerebral, mortalidade e hemorragia intracraniana em comparação com a varfarina. No entanto, pacientes em uso de DOACs enfrentam risco de sangramento de 2,7a3,5% ao ano, o que provavelmente contribuiu para a subutilização generalizada de anticoagulação em pacientes com FA.
O risco aumentado de sangramento observado com a maioria dos anticoagulantes é determinado pelo mecanismo de um determinado medicamento anticoagulante na cascata de coagulação. Por exemplo, direcionar Xa (como com apixabana ou rivaroxabana) pode prevenir a formação de um trombo patológico inibindo a via de contato, mas também reduz a capacidade do paciente de formar um coágulo em resposta a uma lesão através da via do fator tecidual. Uma estratégia para combater o aumento do risco de sangramento observado com as estratégias contemporâneas de anticoagulação é direcionar um fator de coagulação que atua exclusivamente na via de contato, com impacto mínimo na via do fator tecidual. Mecanicamente, na dose certa, isso deve impedir a formação de trombos patológicos, preservando a capacidade do paciente de alcançar a hemostasia e parar o sangramento.
A inibição do fator XIa (FXIa), portanto, oferece uma estratégia atraente para conseguir isso, e os modelos iniciais sugerem que essa teoria é biologicamente plausível: pacientes com deficiência genética de FXIa têm taxas mais baixas de tromboembolismo venoso (TEV) e acidente vascular cerebral do que a população geral e camundongos com atividade de FXIa geneticamente inibida mostram baixas taxas de trombose sem aumento de sangramento. Outros estudos que avaliam a inibição de FXIa em pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas sugerem que a inibição de FXIa é bem tolerada e eficaz na prevenção de trombose venosa após a cirurgia, com baixo risco associado de sangramento.
O estudo PACIFIC-AF, publicado recentemente, comparou a segurança do asundexian, um inibidor oral de FXIa em duas doses (20mg e 50mg) com um DOAC (apixaban em doses clinicamente indicadas) em pacientes com FA com risco aumentado de acidente vascular cerebral.O asundexian foi escolhido para testes baseados em níveis baixos (15%) de eliminação renal, baixo perfil de interação (não é inibido nem induzido pelo CYP3A4, não é afetado por alterações de pH observadas com outros medicamentos ou certos alimentos) e tolerância observada em estudos de Fase 1. O principal objetivo deste estudo de fase 2 foi entender as diferenças no sangramento de pacientes randomizados para asundexian versus apixabana. Ensaios semelhantes foram realizados com asundexian adicionado à terapia antiplaquetária em pacientes após infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral, com resultados esperados para 2023.
Por fim, 671 participantes completaram 12 semanas do medicamento do estudo no PACIFIC-AF. Os participantes eram semelhantes a uma população típica de FA, com idade média de 73,7 anos (41% do sexo feminino) e com comorbidades incluindo hipertensão (89%), insuficiência cardíaca (44%), doença arterial coronariana (31%), diabetes (32% ) e doença renal crônica (29%). No geral, baixas taxas de sangramento foram observadas neste estudo de 12 semanas, sem eventos hemorrágicos maiores (definidos como fatais, em um órgão crítico, como o cérebro, ou exigindo transfusão de mais de 2 unidades de sangue). Os participantes que tomaram asundexian também foram 50% menos propensos a experimentar qualquer sangramento em comparação com o apixabana (HR 0,42, 95% 0,26-0,67). Curiosamente, as taxas de sangramento foram semelhantes entre as doses de 20mg e 50mg de asundexian, sugerindo que a dose de asundexian não impulsionou o risco de sangramento, como foi observado com os DOACs.
Notavelmente, o estudo alavancou um ensaio proprietário de inibição de FXIa e descobriu que os pacientes que receberam 20mg alcançaram mais de 80% de inibição de FXIa e que os pacientes que tomaram 50mg de asundexian tiveram inibição quase completa (92%).Apenas três acidentes vasculares cerebrais ocorreram durante a duração limitada deste estudo, limitando qualquer capacidade de determinar o efeito na redução do acidente vascular cerebral usando esta droga. A eficácia da inibição de FXIa será, portanto, uma questão de importância para pesquisas futuras. No entanto, asundexian foi bem tolerado em geral.
Esses dados suportam o papel potencial da inibição de FXIa em pacientes com FA e tornam essa estratégia um caminho promissor para estudos futuros. Os participantes do PACIFIC-AF que tomaram apixabana tiveram taxas de sangramento grave três vezes maiores do que aqueles que tomaram asundexian, apoiando a teoria de que a inibição de FXIa preserva a capacidade do paciente de coagular em resposta a eventos hemorrágicos. Doses mais altas de asundexian foram associadas a uma inibição de FXIa mais robusta, mas não a taxas de sangramento mais altas, como visto com os efeitos semelhantes, se não melhores, com 50mg versus 20mg. A redução do AVC e o benefício clínico geral líquido para pacientes com FA continuam sendo importantes questões não respondidas, que serão abordadas pelo próximo estudo OCEAN. Este estudo foi projetado para estender os resultados do PACIFIC-AF, avaliando eventos hemorrágicos ao lado de acidente vascular cerebral e benefício clínico líquido em uma população de pacientes substancialmente maior ao longo de vários anos. Este estudo estará bem posicionado para avaliar a segurança, eficácia e benefício clínico líquido associado ao asundexian versus apixaban e, portanto, tem o potencial de mudar a prática para pacientes e profissionais.
Palavras-chave: Anticoagulantes, Fibrilação Atrial, Doença Arterial Coronariana, Citocromo P-450 CYP3A, Diabetes Mellitus, Fator XIa, Insuficiência Cardíaca, Hemostasia, Concentração de Íons de Hidrogênio, Hipertensão, Hemorragias Intracranianas, Infarto do Miocárdio, Procedimentos Ortopédicos, Inibidores da Agregação Plaquetária, Eliminação Renal , Insuficiência Renal Crônica, Rivaroxabana, AVC, Tromboplastina, Trombose, Tromboembolismo Venoso, Trombose Venosa, Varfarina
Jun 17, 2022 Josephine Harrington, MD; Manesh R. Patel, MD, FACC
