07 de novembro de 2024 – Dharam J. Kumbhani, MD, SM, FACC
Walter Rabelo
O estudo EMPEROR-Preserved mostrou que a empagliflozina é superior ao placebo na melhora dos resultados de IC entre pacientes com ICFEp sintomática estável em GDMT basal excelente, independentemente do estado do diabetes.
Descrição:
O objetivo do estudo foi avaliar a segurança e a eficácia da empagliflozina em pacientes com insuficiência cardíaca sintomática com fração de ejeção preservada (ICFEP), independentemente do estado de diabetes.
Desenho do estudo
Os pacientes foram randomizados de forma 1:1 para empagliflozina 10 mg (n = 2.997) ou placebo correspondente (n = 2.991). O estudo foi estratificado por região geográfica, estado de diabetes, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE; <50%/≥50%). Todos os pacientes estavam recebendo tratamentos apropriados para IC.
- Total rastreado: 11.583
- Número total de inscritos: 5.988
- Duração do acompanhamento: 26,2 meses (mediana)
- Idade média dos pacientes: 72 anos
- Porcentagem feminina: 45%
Critérios de inclusão:
- Idade ≥18 anos
- IC crônica, classe funcional II/III/IV da New York Heart Association (NYHA)
- FEVE preservada (FE >40%)
- Hospitalização por IC em 12 meses
- Peptídeo natriurético tipo B N-terminal (NT-proBNP) ≥300 pg/ml sem fibrilação atrial (FA), >900 pg/ml com FA
- Doença cardíaca estrutural dentro de 6 meses ou hospitalização por IC documentada dentro de 12 meses
- Dose estável de diuréticos orais, se prescritos
Critérios de exclusão:
- Síndrome coronária aguda, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório em 90 dias
- IC descompensada aguda
- Pressão arterial sistólica (PAS) ≥180 mm Hg
- Hipotensão sintomática ou PAS ≤100 mm Hg
- Doença hepática ou renal (TFGe <20 ml/min/1,73 m 2 )
- Uso atual ou uso anterior de um inibidor do cotransportador de sódio-glicose (SGLT)-2 ou inibidor combinado de SGLT-1 e -2
Outras características/características salientes:
- Brancos 76%, Asiáticos 14%
- América do Norte: 12%, Europa: 45%, Ásia: 11%, América Latina: 25%
- Classe II da NYHA: 82%
- FEVE média: 54,3%
- Diabetes mellitus tipo 2: 49%
- TFGe <60 ml/min/1,73 m 2 : 50%
- AF: 51%
Principais conclusões:
O desfecho primário, morte cardiovascular (CV) ou hospitalização por IC, para empagliflozina vs. placebo, foi de 13,8% vs. 17,1% (razão de risco [HR] 0,79, intervalo de confiança [IC] de 95% 0,69-0,90, p < 0,001).
- Morte CV: 7,3% vs. 8,2% (HR 0,91, IC 95% 0,76-1,09)
- Hospitalização por IC: 8,6% vs. 11,8% (HR 0,71, IC 95% 0,60-0,83)
- Para o desfecho primário, o benefício foi similar entre pacientes com ou sem diabetes tipo 2. O benefício pareceu um tanto atenuado entre pacientes com EF ≥60%.
Resultados secundários para empagliflozina vs. placebo:
- Total de hospitalizações: 407 vs. 541 (p < 0,001)
- Alteração na inclinação média da TFGe/ano: -1,25 vs. -2,62 (p < 0,001)
- Resultado renal composto 3,6% vs. 3,7% (p > 0,05)
- Mortalidade por todas as causas: 13,4% vs. 14,2% (HR 0,92, IC 95% 0,77-1,10, p > 0,05)
- Diabetes tipo 2 de início recente entre pacientes com pré-diabetes: 12,0% vs. 14,0% (p > 0,05)
Pacientes com e sem diabetes tipo 2: Diabetes tipo 2 estava presente em 49% dos pacientes. A empagliflozina reduziu a taxa do desfecho primário independentemente do estado do diabetes (com diabetes: HR 0,79 [IC 95% 0,67-0,94]; sem diabetes: HR 0,78 [IC 95% 0,64-0,95]; p para interação = 0,92). O efeito da empagliflozina para atenuar o declínio da TFGe durante o tratamento duplo-cego também estava presente em pacientes com e sem diabetes, embora mais pronunciado em pacientes com diabetes (1,77 em diabetes vs. 0,98 mL/min/1,73 m2 em pacientes sem diabetes; p para interação = 0,01).
Análise combinada de EMPEROR-Reduced e EMPEROR-Preserved em resultados renais (reduções profundas e sustentadas na TFGe ou terapia de substituição renal), total n = 9.718: 2,8% vs. 3,5% para empagliflozina vs. placebo, com heterogeneidade significativa entre ambos os ensaios (p = 0,016 para interação).
Resultados baseados na FE (33% tiveram FE 41-49%; o restante teve FE ≥50%):
- Desfecho primário para empagliflozina vs. placebo para FE ≥50%: 6,7% vs. 8,0% (p = 0,024); para FE 41-49%: 7,2% vs. 10% (p = 0,002; p para interação = 0,27)
- Total de hospitalizações por IC para FE ≥50%: 4,5% vs. 5,7% (p = 0,013); para FE 41-49%: 3,8% vs. 6,5% (p < 0,001; p para interação = 0,06)
- Mortalidade por todas as causas para FE ≥50%: 6,1% vs. 6,1% (p = 0,84); FE 41-49%: 7,7% vs. 8,0% (p = 0,72; p para interação > 0,05)
- Alteração da linha de base na qualidade de vida do Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City (KCCQ) na semana 52 para FE ≥ 50%: 4,24 vs. 2,78 (p = 0,006); FE 41-49%: 4,86 vs. 3,3 (p = 0,043; p para interação = 0,92)
Qualidade de vida relacionada à saúde: Pacientes tratados com empagliflozina tiveram melhora significativa no KCCQ-Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) versus placebo (+1,03, +1,24 e +1,50 em 12, 32 e 52 semanas, respectivamente; p < 0,01); resultados semelhantes foram observados para o escore total de sintomas e o escore geral resumido. Em 12 semanas, os pacientes no braço da empagliflozina tiveram maior probabilidade de mostrar melhoras significativas (≥5 pontos [51,6% vs. 46,5]; ≥10 pontos [45,0% vs. 41,8%]; ≥15 pontos [44,0% vs. 41,3%]) e menos probabilidade de mostrar deterioração (≥5 pontos [21,6% vs. 24,4%]) no KCCQ-CSS.
Análise combinada de EMPEROR-Reduced e EMPEROR-Preserved
Resultados renais (reduções profundas e sustentadas na TFGe ou terapia de substituição renal), total n = 9.718: 2,8% vs. 3,5% para empagliflozina vs. placebo, com heterogeneidade significativa entre ambos os ensaios (p = 0,016 para interação).
Equilíbrio de potássio (n = 9.583): Pacientes com hipercalemia (potássio > 5 mmol/L) eram mais propensos a ter menor FE, diabetes e menor eGFR média; eles também eram mais propensos a serem tratados com sacubitril/valsartana e um ARM. A empagliflozina reduziu o composto de hipercalemia relatada pelo investigador ou início de ligantes de potássio em comparação com placebo (6,5% vs. 7,7%, HR 0,82, IC de 95% 0,71-0,95, p = 0,01). O composto de hipocalemia relatada pelo investigador ou início de suplementos de potássio foi semelhante em comparação com placebo (6,4% vs. 6,7%, p > 0,05).
Subestudo de proteômica (n = 1.134): Usando a plataforma Olink ® Explore 1536, 1.283 proteínas circulantes foram medidas na linha de base, semana 12 e semana 52. Entre elas, nove proteínas demonstraram o maior efeito do tratamento com empagliflozina: proteína 1 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina, proteína 1 do receptor de transferrina, anidrase carbônica 2, eritropoietina, proteína-glutamina gama-glutamil transferase 2, timosina beta-10, creatina quinase mitocondrial tipo U, proteína 4 de ligação ao fator de crescimento semelhante à insulina e proteína 4 de ligação ao ácido graxo dos adipócitos. A ação biológica mais comum de proteínas expressas diferencialmente pareceu ser a promoção do fluxo autofágico no coração, rim ou endotélio, uma característica de seis proteínas.
Efeito da idade: Os pacientes foram agrupados com base na idade basal (<65 anos [n = 1.199], 65-74 anos [n = 2.214], 75-79 anos [n = 1.276], ≥80 anos [n = 1.299]). As taxas de eventos aumentaram com o aumento da idade. A empagliflozina reduziu os desfechos primários (p para tendência = 0,33), a primeira hospitalização por IC (p para tendência = 0,22) e a primeira e recorrente hospitalização por IC (p para tendência = 0,11) em todas as faixas etárias. Os efeitos também foram semelhantes em ≥75 anos (p para interação = 0,22) ou ≥80 anos (p para interação = 0,51).
Efeito do sexo: 44,7% dos pacientes inscritos eram mulheres. Comparado ao placebo, a empagliflozina reduziu o risco de morte CV ou hospitalização por IC em um grau semelhante em ambos os sexos (HR 0,81, IC de 95% 0,69-0,96 para homens; HR 0,75, IC de 95% 0,61-0,92 para mulheres; p para interação = 0,54). Resultados semelhantes foram observados para desfechos secundários, qualidade de vida e medidas fisiológicas.
Efeito da PA basal: Os pacientes foram categorizados em três grupos com base na PAS basal: <110, 110-130 e >130 mm Hg. Entre esses três grupos, nenhuma interação significativa no efeito da empagliflozina vs. placebo foi observada para o desfecho primário (p para interação = 0,69), primeira hospitalização por IC (p para interação = 0,46) ou hospitalização recorrente por IC (p para interação = 0,55). A PAS não se associou significativamente a eventos adversos, como hipotensão, depleção de volume e insuficiência renal aguda.
Uso concomitante de diuréticos: No início do estudo, 20,3% não estavam tomando diuréticos, 29,7% estavam tomando furosemida (ou equivalente) <40 mg, 30,5% estavam tomando furosemida (ou equivalente) 40 mg e 19,6% estavam tomando furosemida (ou equivalente) >40 mg diariamente. O impacto da empagliflozina vs. placebo foi semelhante independentemente do uso inicial de diuréticos para morte CV ou primeira hospitalização por IC (p para interação = 0,58), hospitalização total por IC (p para interação = 0,94), primeira hospitalização por IC (p para interação = 0,68), morte CV (p para interação = 0,31), mortalidade por todas as causas (p para interação = 0,94) e o desfecho renal composto (p para interação = N/A). A empagliflozina foi associada a uma maior incidência de eventos de depleção de volume no grupo diurético (7,5 vs 5,6 eventos por 100 pacientes-ano; HR, 1,34; IC de 95%, 1,13-1,59), mas não no grupo não diurético (4,3 vs 4,1 eventos por 100 pacientes-ano; HR, 1,06; IC de 95%, 0,70-1,61; p para interação = 0,32). Entre os pacientes que não estavam tomando diuréticos no início do estudo, a empagliflozina foi associada a uma menor probabilidade de início de diurético (HR, 0,73; IC de 95%, 0,59-0,90; p = 0,004) em comparação com o placebo. Naqueles que foram tratados com diuréticos no início do estudo, o uso de empagliflozina foi associado a uma probabilidade significativamente maior de descontinuação do diurético (HR, 1,43; IC de 95%, 1,15-1,78; p = 0,002) e redução do uso do diurético (HR, 1,15; IC de 95%, 1,02-1,30; p = 0,02).
Retirada cega de pacientes randomizados de longo prazo: No final dos ensaios, 6.799 pacientes (placebo 3.381, empagliflozina 3.418) foram prospectivamente retirados do tratamento de forma cega e, destes, 3.981 pacientes (placebo 2.020, empagliflozina 1.961) foram submetidos a avaliações presenciais pré-especificadas após 30 dias de interrupção do tratamento. De 90 dias do início do encerramento até o final do tratamento duplo-cego, o risco anualizado de morte CV ou hospitalização por IC foi menor em pacientes tratados com empagliflozina do que em pacientes tratados com placebo (10,7 vs. 13,5 eventos por 100 pacientes-ano, respectivamente; HR 0,76 [IC 95% 0,60–0,96]). Quando os medicamentos do estudo foram retirados por ~30 dias, o risco anualizado de morte CV ou hospitalização por IC aumentou em pacientes retirados da empagliflozina, mas não naqueles retirados do placebo (17,0 vs. 14,1 eventos por 100 pacientes-ano para empagliflozina e placebo, respectivamente). Após a retirada, o Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS) diminuiu em 1,6 em pacientes retirados da empagliflozina versus placebo (p < 0,0001).
Ácido úrico e inibição de SGLT2: Hiperuricemia (ácido úrico sérico >5,7 mg/dL para mulheres, >7,0 mg/dL para homens) foi prevalente em 49% dos pacientes. Pacientes com hiperuricemia tiveram um risco maior de resultados adversos. O ácido úrico foi reduzido precocemente (após 4 semanas vs. placebo -0,99 mg/dL; p < 0,0001) e durante todo o acompanhamento, com redução em todos os subgrupos pré-especificados. A empagliflozina reduziu os eventos clínicos de hiperuricemia (gota aguda, artrite gotosa ou início de terapia antigota) em 38% (HR 0,62 [IC 95% 0,51-0,76]; p < 0,0001). O benefício do tratamento com empagliflozina em comparação com placebo no desfecho primário não foi influenciado pelos níveis basais de ácido úrico sérico e a magnitude do benefício foi comparável entre os tercis basais de ácido úrico sérico.
Interpretação:
Os resultados deste estudo indicam que a empagliflozina é superior ao placebo na melhora dos resultados de IC entre pacientes com HFpEF estável sintomática (FE > 40%), independentemente do estado de diabetes, PAS basal ou sexo. O benefício é impulsionado principalmente por uma redução nas hospitalizações por IC, não na mortalidade. Também houve um benefício na TFGe, mas não nos resultados renais em si. Os resultados pareceram robustos independentemente da FE basal, incluindo entre pacientes com FE ≥ 50%. A empagliflozina melhorou as medidas de qualidade de vida, e a melhora foi observada precocemente e foi sustentada por 1 ano. Os efeitos foram semelhantes entre os pacientes que já estavam em uso de diuréticos no início do estudo. A necessidade de diuréticos foi menor entre os pacientes em uso de empagliflozina, mas os pacientes em uso de empagliflozina tiveram uma incidência maior de eventos de depleção de volume, especialmente se já estivessem em uso de diuréticos no início do estudo. O subestudo proteômico sugere que os efeitos dos inibidores de SGLT2 provavelmente estão relacionados a ações no coração e no rim para promover o fluxo autofágico, sinalização de privação de nutrientes e transporte transmembrana de sódio. O benefício dos inibidores de SGLT2 desaparece rapidamente após a retirada do medicamento. Uma melhora no ácido úrico sérico também foi observada com empagliflozina com uma redução em eventos hiperuricêmicos em comparação com placebo.
Embora os inibidores de SGLT-2 tenham sido introduzidos como medicamentos para o tratamento do diabetes tipo 2, os resultados do EMPA-REG OUTCOME, EMPEROR-Reduced e outros indicaram um benefício claro no tratamento da IC. Este estudo incluiu uma população dedicada à HFpEF e mostra um benefício nessa população de pacientes, independentemente do status do diabetes. A maioria dos medicamentos usados rotineiramente para HFrEF não demonstrou ser eficaz entre pacientes com HFpEF, e alguns medicamentos como candesartana, espironolactona e sacubitril/valsartana parecem ter um benefício principalmente entre pacientes com FE entre 40-49% em vez de HFpEF verdadeira. O mecanismo exato do benefício não está claro. A análise combinada de EMPEROR-Reduced e EMPEROR-Preserved sugere que o benefício renal é principalmente entre pacientes com HFrEF, e a análise da inclinação da TFGe pode não ser preditiva de resultados renais entre pacientes com IC. Em ambos os grupos, a empagliflozina reduziu a incidência de hipercalemia sem um aumento significativo na hipocalemia.
Referências:
Doehner W, Anker SD, Butler J, et al. Inibição de ácido úrico e SGLT2 com empagliflozina na insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada: o ensaio EMPEROR-Preserved. JACC Heart Fail 2024; 23 de outubro: [publicado eletronicamente].
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