Dr. Walter Rabelo
Email:
wrabelo@cardiol.br
O angiotensinogênio é o único precursor dos peptídeos da angiotensina e que tem um papel fundamental na patogênese da hipertensão. Zilebesiran, um agente terapêutico experimental de interferência de RNA com duração de ação prolongada, inibe a síntese hepática de angiotensinogênio.
Métodos
Neste estudo de fase 1, os pacientes com hipertensão foram distribuídos aleatoriamente em uma proporção de 2:1 para receber uma única dose subcutânea de zilebesiran (10, 25, 50, 100, 200, 400 ou 800 mg) ou placebo e foram acompanhados por 24 semanas (Parte A). A Parte B avaliou o efeito da dose de 800 mg de zilebesiran na pressão arterial em condições de dieta com pouco ou muito sal, e a Parte E o efeito dessa dose quando coadministrada com irbesartan. Os pontos finais incluíram segurança, características farmacocinéticas e farmacodinâmicas e a alteração da linha de base na pressão arterial sistólica e diastólica, medida por monitoramento ambulatorial da pressão arterial de 24 horas.
Resultados
Dos 107 pacientes inscritos, 5 tiveram reações leves e transitórias no local da injeção. Não houve relatos de hipotensão, hipercalemia ou piora da função renal resultando em intervenção médica. Na Parte A, os pacientes que receberam zilebesiran tiveram reduções nos níveis séricos de angiotensinogênio que foram correlacionados com a dose administrada (r=−0,56 na semana 8; intervalo de confiança de 95%, −0,69 a −0,39). Doses únicas de zilebesiran (≥200 mg) foram associadas a reduções na pressão arterial sistólica (>10 mm Hg) e pressão arterial diastólica (>5 mm Hg) na semana 8; essas mudanças foram consistentes ao longo do ciclo diurno e foram mantidas em 24 semanas. Os resultados das Partes B e E foram consistentes com a atenuação do efeito na pressão arterial por uma dieta rica em sal e com um efeito aumentado por meio da coadministração com irbesartana, respectivamente.
Referência
Desai AS, Webb DJ, Taubel J, et al. Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. N Engl J Med. 2023;389(3):228-238. doi:10.1056/NEJMoa2208391
