Autores : Dimitrios Kotzadamis d.kotzadamis@gmail.com, Efstathios Pagourelias , Theodoros Karamitsos , Vasilios Vassilikos e Georgios Giannopoulos. : JACC: Advances -volume 5 , Número 1
Walter Rabelo
Antagonistas da vitamina K, como a varfarina, são o tratamento padrão para trombos no ventrículo esquerdo (TVE). No entanto, anticoagulantes orais diretos, como o rivaroxabano, estão sendo cada vez mais considerados devido à sua dosagem fixa e à ausência de necessidade de monitoramento de rotina.
Objetivos
Este estudo teve como objetivo comparar a eficácia do rivaroxabano versus varfarina no tratamento da trombo ventricular esquerda agudo (TVE) pós-infarto do miocárdio (IM) em 12 semanas.
Métodos
Realizamos um ensaio clínico aberto, randomizado e controlado de não inferioridade, envolvendo pacientes com trombo ventricular esquerdo agudo diagnosticado durante a internação inicial por infarto do miocárdio. Os participantes foram randomizados na proporção de 2:1 para receber rivaroxabana (20 mg diários) ou varfarina (razão normalizada internacional alvo de 2 a 3) por 12 semanas. O desfecho primário, resolução do trombo ventricular esquerdo, foi avaliado por ecocardiografia em 4 e 12 semanas.
Resultados
Um total de 261 pacientes foram randomizados, sendo 171 no grupo rivaroxabana e 90 no grupo varfarina. Os grupos eram semelhantes em relação a sexo, idade e subtipo de infarto do miocárdio (IM), com a maioria apresentando IM com supradesnivelamento do segmento ST e disfunção ventricular esquerda grave. Após 4 semanas, a resolução do trombo ventricular esquerdo (TVE) foi maior no grupo rivaroxabana (20% vs. 8%; P = 0,017), com resolução semelhante após 12 semanas (95,8% vs. 96,6%; P = 0,759). A mortalidade cumulativa por todas as causas foi comparável (3,5% vs. 3,3%; P = 0,921). Sangramento maior ocorreu em 2,3% dos pacientes do grupo rivaroxabana versus 1,1% do grupo varfarina ( P = 0,491).
Conclusões
A rivaroxabana demonstrou eficácia semelhante à varfarina no tratamento de trombo ventricular esquerdo pós-infarto do miocárdio, com resolução superior a 95% em ambos os grupos. Ensaios multicêntricos futuros com acompanhamento mais longo são necessários para validar esses achados (Rivaroxabana em Trombo Ventricular Esquerdo.
O trombo ventricular esquerdo agudo (TVE), uma complicação grave do infarto do miocárdio (IM), representa um risco significativo de eventos embólicos e morte. Sua incidência varia de acordo com as características do infarto, o momento da intervenção e os métodos de imagem. Meta-análises relata taxas de TVE de 2,7% a 6,3% no infarto agudo do miocárdio com supradesnivelamento do segmento ST (IAMCSST), de 9,1% a 12,2% no IAMCSST anterior e até 19,2% em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% na era da intervenção coronária percutânea (ICP) primária. TVE representa um risco significativo de complicações embólicas, com uma taxa estimada de acidente vascular cerebral (AVC) de 16%, que aumenta com a anticoagulação sub-terapêutica.
A varfarina, um antagonista da vitamina K, continua sendo a terapia de primeira linha para trombose venosa ventricular esquerda (TVE) e é aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) para essa indicação. Embora eficaz na prevenção de eventos tromboembólicos quando a razão normalizada internacional (RNI) é mantida dentro da faixa terapêutica.
Dadas as dificuldades logísticas da terapia com varfarina, identificar uma alternativa mais segura e conveniente é crucial para melhorar os resultados dos pacientes. Os anticoagulantes orais diretos (AODs), como o rivaroxabano, oferecem diversas vantagens em relação à varfarina, incluindo dosagem fixa, farmacocinética previsível e dispensa de monitoramento rotineiro do INR.A avaliação dos AODs na trombose venosa profunda (TVP) tem se limitado a estudos observacionais retrospectivos heterogêneos e pequenos ensaios clínicos randomizados. Uma metanálise de 4 ensaios clínicos randomizados (n = 188) comparando AODs com varfarina na TVP, incluindo pacientes com e sem síndrome coronariana aguda (SCA), não encontrou diferenças significativas na mortalidade por todas as causas (OR: 0,67; P = 0,60), acidente vascular cerebral (AVC) (OR: 0,46; P = 0,37) ou sangramento maior (OR: 0,43; P = 0,20). 6,8 Com base nesses achados, a declaração científica de 2022 da American Heart Association endossou os DOACs como uma alternativa razoável aos antagonistas da vitamina K para o TVE, particularmente em populações de pacientes selecionadas. Análises recentes reforçaram a segurança dos DOACs em pacientes com TVE; no entanto, as evidências de ensaios clínicos randomizados em larga escala são muito limitadas quanto à eficácia da terapia tripla em pacientes com TVE pós-IAM.
Ainda há uma escassez de dados randomizados robustos, particularmente em pacientes com trombo ventricular esquerdo agudo após infarto agudo do miocárdio, visto que os estudos atuais são limitados por amostras pequenas, heterogeneidade nas populações de pacientes e falta de foco no trombo ventricular esquerdo pós-IAM. Para suprir essas lacunas, o estudo RIVAWAR (Rivaroxabana vs. Varfarina no Trombo Ventricular Esquerdo Agudo Após Infarto Agudo do Miocárdio) foi concebido para avaliar a eficácia da rivaroxabana na resolução completa do trombo ventricular esquerdo em 4 e 12 semanas, em comparação com a varfarina, em pacientes com trombo ventricular esquerdo agudo após IAM. Ao fornecer dados comparativos de alta qualidade, o RIVAWAR visa orientar a seleção ideal da terapia anticoagulante para essa população de alto risco e melhorar os desfechos clínicos.
Métodos
Desenho e supervisão do estudo
O estudo RIVAWAR é um ensaio clínico randomizado, aberto, de grupos paralelos, controlado e conduzido por investigadores, de centro único, concebido para avaliar a eficácia e a segurança do rivaroxabano em comparação com a varfarina em pacientes com trombo ventricular esquerdo agudo após infarto agudo do miocárdio. O estudo foi realizado no Instituto Nacional de Doenças Cardiovasculares (NICVD), em Karachi, Paquistão, o maior centro de intervenção coronária percutânea primária do mundo, com mais de 10.000 intervenções coronárias percutâneas primárias realizadas somente em 2023.
Participantes do estudo
Os pacientes eram elegíveis para inclusão se tivessem diagnóstico confirmado de IAMCSST (Infarto Agudo do Miocárdio com Supradesnivelamento do Segmento ST) ou síndrome coronariana aguda sem supradesnivelamento do segmento ST e fossem admitidos no NICVD (Centro Nacional de Doenças Cardiovasculares) entre 7 de junho de 2021 e 31 de dezembro de 2023. Os participantes deveriam apresentar trombo ventricular esquerdo (TVE) detectado por ecocardiograma em até 7 dias após o infarto agudo do miocárdio. Critérios de inclusão e exclusão predefinidos foram aplicados para selecionar os participantes elegíveis. De forma geral, a recusa do paciente em participar, sangramento intracraniano ou maior prévio, choque cardiogênico no momento do trombo ventricular esquerdo, doença renal crônica avançada (paciente com taxa de filtração glomerular <30 mL/min) ou outras indicações para anticoagulação foram os principais critérios de exclusão. O consentimento livre e esclarecido por escrito foi obtido de todos os pacientes, explicando o protocolo do estudo, os riscos e os benefícios da participação, incluindo o acompanhamento telefônico e hospitalar.
Estudo do tratamento
Os pacientes foram randomizados na proporção de 2:1 para receber rivaroxabana (20 mg diários) ou varfarina (5 mg diários, com INR alvo de 2-3), ambos em conjunto com dupla antiagregação plaquetária (DAPT), composta por aspirina (75 mg) e clopidogrel (75 mg). Os pacientes foram alocados aos grupos de tratamento e controle por meio de randomização simples com o auxílio de uma seqüência aleatória gerada por computador. O período de intervenção incluiu 4 semanas de DAPT, seguidas de monotropia antiplaquetária com clopidogrel (75 mg) pelas 8 semanas restantes.
Acompanhamento e coleta de dados
O acompanhamento foi realizado com contatos telefônicos semanais para monitorar a adesão à medicação, garantir os valores de INR desejados e documentar quaisquer eventos adversos. Os pacientes também tiveram consultas presenciais de acompanhamento a cada 2 a 4 semanas, nas quais consultores dedicados forneceram medicamentos, documentaram a evolução clínica e registraram eventos adversos. Ecocardiogramas de acompanhamento foram agendados para 4 e 12 semanas para avaliar a resolução do TVE (taquicardia ventricular esquerda). Todos os ecocardiogramas, basais e de acompanhamento, foram realizados e interpretados pelo cardiologista consultor certificado em ecocardiografia, que desconhecia a alocação do tratamento do paciente.
Resultados
O desfecho primário do estudo foi à resolução completa do trombo ventricular esquerda (TVE) em 12 semanas, avaliada por ecocardiografia transtorácica por um ecocardiografista certificado, que desconhecia o tratamento atribuído. A resolução completa do trombo foi definida como a ausência de visualização evidente do TVE nas projeções apical de quatro câmaras, apical de duas câmaras, apical de três câmaras e apical de quatro câmaras fora do eixo, em ecocardiografia bidimensional. Os desfechos secundários incluíram mortalidade por todas as causas, acidente vascular cerebral (AVC) e eventos hemorrágicos (tipo 3 ou alto da classificação do Bleeding Academic Research Consortium). Todos os eventos hemorrágicos foram avaliados por um comitê independente de eventos clínicos, que os classificou de acordo com critérios de segurança predefinidos.
Os desfechos de segurança incluíram eventos hemorrágicos maiores e menores, com ênfase específica em sangramentos não maiores clinicamente relevantes e sangramentos relacionados ao sistema nervoso central. Todos os eventos de AVC foram avaliados por meio de exames de imagem cerebral para distinguir AVC isquêmico de AVC hemorrágico, sendo os AVCs hemorrágicos contabilizados como eventos de segurança. Outros desfechos de segurança incluíram a incidência de eventos tromboembólicos.
Análise estatística
A hipótese principal deste estudo foi que o rivaroxabano seria não inferior à varfarina para a resolução completa do TVE em 12 semanas. Com base na literatura publicada, uma margem de não inferioridade de 7% (diferença clinicamente aceitável), uma taxa de eventos comuns de 95%, uma proporção de alocação de 2:1, poder de 80% e um nível de significância de 5%, calculou-se um tamanho amostral de 270 pacientes (180 no grupo rivaroxabano e 90 no grupo varfarina) para demonstrar a não inferioridade do rivaroxabano em comparação com a varfarina. A randomização 2:1 foi escolhida para aumentar o recrutamento de pacientes, uma vez que a dose fixa do rivaroxabano e a ausência de monitoramento do INR deveria melhorar a preferência e a adesão dos pacientes, além de reduzir o ônus logístico associado às freqüentes medições do INR no grupo varfarina. O tamanho final da amostra inscrita foi de 261 pacientes (171 no grupo rivaroxabana e 90 no grupo varfarina), com uma análise de poder post hoc confirmando um poder de 80,9% com base nas taxas de resolução observadas.
O tamanho da amostra para o estudo foi calculado usando a fórmula descrita para um desfecho dicotômico em um desenho de não inferioridade por Zhong et al. 20 Modificamos a fórmula para acomodar um desenho de estudo desbalanceado, conforme detalhado nos Métodos Suplementares.
Realizamos uma análise por protocolo. Todos os pacientes receberam a medicação conforme a randomização durante todo o período do estudo, e não houve cruzamentos. Pacientes que foram perdidos no seguimento ou que faleceram antes da avaliação de 12 semanas não foram incluídos na avaliação do desfecho final. Não houve dados faltantes no conjunto de dados; portanto, nenhuma imputação de valores faltantes foi realizada. As análises de dados foram realizadas utilizando o IBM SPSS (versão 21) e Python 3.13. As variáveis categóricas foram expressas como proporções e comparadas utilizando o teste qui-quadrado de Pearson ou o teste exato de Fisher, conforme apropriado. As variáveis contínuas foram resumidas como média ± DP ou mediana (intervalo interquartil) e comparadas utilizando o teste t de Student para amostras independentes . A diferença absoluta nas taxas de resolução do trombo, juntamente com seu IC de 95%, foi calculada para avaliar a não inferioridade. Além disso, o risco relativo (RR), juntamente com seus ICs de 95%, foi calculado para o desfecho primário e os desfechos adversos. As diferenças absolutas foram estratificadas por idade, sexo, tipo de SCA, histórico de ICP, número de vasos envolvidos e fração de ejeção do ventrículo esquerdo. O teste de não inferioridade foi baseado em um nível de significância unilateral de 0,05.
Resultados
Entre junho de 2021 e dezembro de 2023, 314 pacientes com trombo ventricular esquerdo agudo foram triados. Destes, 261 pacientes atenderam aos critérios de inclusão e foram randomizados para o grupo rivaroxabana (n = 171) e para o grupo varfarina (n = 90) na proporção de 2:1 ( Figura 1 ). Dos pacientes, 92% foram randomizados dentro de 48 horas após a confirmação ecocardiográfica do trombo ventricular esquerdo. As características basais da população do estudo estavam bem equilibradas entre os dois grupos de tratamento. A maioria dos pacientes era do sexo masculino (79,3%), com distribuição semelhante entre os grupos rivaroxabana (77,2%) e varfarina (83,3%). A idade média da população do estudo foi de 54,5 ± 10,7 anos, sem diferenças significativas entre os grupos. Hipertensão (68,6%), diabetes (44,4%) e tabagismo (40,2%) foram fatores de risco comuns, com taxas ligeiramente mais elevadas de hipertensão e tabagismo no grupo da varfarina .
A maioria dos pacientes apresentou STEMI (90,4%), com distribuição semelhante entre os grupos rivaroxabana (91,2%) e varfarina (88,9%). O NSTEMI foi menos comum, ocorrendo em 9,6% dos pacientes. A intervenção coronária percutânea (ICP) foi realizada em 85,1% dos pacientes, com taxas semelhantes entre os grupos rivaroxabana (84,2%) e varfarina (86,7%), e os 14,9% restantes foram tratados clinicamente; nenhum paciente foi submetido a cirurgia de revascularização miocárdica durante o período do estudo. A maioria dos pacientes (93,9%) apresentava fração de ejeção ≤35%, sem diferenças significativas entre os grupos rivaroxabana (93,6%) e varfarina (94,4%).
Resolução completa do TVE
Após 4 semanas de acompanhamento ecocardiográfico, em 248 pacientes (9 pacientes faleceram [3,45%]; 4 não compareceram ao acompanhamento), a resolução completa do trombo no VE ocorreu em 33/164 (20%) pacientes no grupo rivaroxabana e em 7/84 (8,3%) pacientes no grupo varfarina (diferença de risco: 11,8%; IC 95%: 3,3% a 20,3%; P = 0,017; RR: 2,415; IC 95%: 1,116-5,226) A rivaroxabana demonstrou uma taxa de resolução completa do coágulo de 95,8%, em comparação com 96,6% para a varfarina, com uma diferença de −0,8% (IC 95%: −5,7% a 4,1%; P > 0,999) no acompanhamento de 12 semanas (RR = 0,992; IC 95%: 0,942-1,044) com o limite inferior do IC 95% (−5,7%) não excede a margem de não inferioridade pré-especificada de −7%, a rivaroxabana atende ao critério de não inferioridade em relação à varfarina na resolução do coágulo ( P de não inferioridade = 0,017) ( Ilustração Central ). A Tabela 3 mostra a eficácia consistente da rivaroxabana na resolução do coágulo em todos os subgrupos pré-especificados.
Resultados de segurança e mortalidade por todas as causas
Os resultados de segurança e as taxas de mortalidade por todas as causas foram comparáveis entre os grupos rivaroxabana e varfarina ao longo do estudo. A mortalidade por todas as causas foi semelhante, com taxas cumulativas de 3,5% no grupo rivaroxabana e 3,3% no grupo varfarina (RR: 1,053; IC 95%: 0,270-4,110; P = 0,941). As taxas de acidente vascular cerebral isquêmico foram numericamente maiores no grupo rivaroxabana (3,5%) em comparação com o grupo varfarina (1,1%), embora essa diferença não tenha sido estatisticamente significativa (RR: 3,158; IC 95%: 0,386-25,828; P = 0,428). Eventos de sangramento grave ocorreram em 2,3% dos pacientes tratados com rivaroxabana e em 1,1% dos pacientes tratados com varfarina (RR: 2,105; IC 95%: 0,239-18,557; P = 0,662), enquanto sangramento intracraniano foi relatado em 1,2% (n = 2) dos pacientes tratados com rivaroxabana e em nenhum paciente do grupo da varfarina ( P = 0,546). No geral, ambos os tratamentos demonstraram perfis de segurança semelhantes, sem diferenças significativas em eventos adversos ou mortalidade.
Conclusões
A rivaroxabana representa uma alternativa eficaz e logisticamente mais simples à varfarina para o tratamento de trombos ventriculares esquerdos agudos, particularmente em situações onde se deseja a rápida resolução do trombo. Esses achados destacam a importância da anticoagulação precoce no manejo de trombos ventriculares esquerdos pós-infarto do miocárdio. Ensaios multicêntricos futuros com acompanhamento mais longo são necessários para validar esses achados e definir melhor a estratificação de risco para eventos tromboembólicos e hemorrágicos nessa população de alto risco.
comentários
O trombo ventricular esquerdo (TVE) secundário ao infarto agudo do miocárdio (IAM) é uma complicação reconhecida, tradicionalmente tratada com antagonistas da vitamina K. Apesar da ampla adoção de anticoagulantes orais diretos, os ensaios clínicos randomizados ainda são escassos. Portanto, Shah et al., que demonstraram que o rivaroxabano não é inferior à varfarina, mesmo após a resolução completa do TVE em estágios mais precoces. No entanto, aspectos específicos deste estudo merecem uma análise mais detalhada.
Apesar da ênfase apropriada na detecção precoce, o critério de inclusão que exige a identificação de trombos ventricular esquerdo (TVE) em até 7 dias após o infarto agudo do miocárdio (IAM) é excessivamente restritivo, pois exclui um número substancial de pacientes que podem desenvolver trombos após a primeira semana. Uma avaliação por imagem de acompanhamento em um intervalo posterior poderia ter identificado casos adicionais de TVE elegíveis para anticoagulação.
Embora reconhecida como uma limitação, a estratégia de imagem também levanta algumas preocupações. A ecocardiografia sem administração de contraste provavelmente reduziu a detecção de trombos ventriculares esquerdos (TVE), visto que a ecocardiografia com contraste pode dobrar a sensibilidade superior. Além disso, a ressonância magnética cardíaca permanece o padrão ouro para o diagnóstico, oferecendo sensibilidade e especificidade superiores, mesmo para a detecção de trombos pequenos ou murais, freqüentemente não detectados pela ecocardiografia, mas que apresentam risco tromboembólico significativo. Portanto, uma maior utilização de modalidades de imagem avançadas deve ser considerada.
Uma consideração final é a duração do tratamento, visto que todos os pacientes, independentemente do histórico clínico, receberam 4 semanas de terapia antitrombótica tripla (TAT), seguidas de 8 semanas de terapia antitrombótica dupla. Dado que 44,4% dos participantes tinham diabetes — um subgrupo de alto risco trombótico — as diretrizes atuais sugerem considerar a extensão da TAT para até 3 meses. avaliar se um regime de TAT prolongado apresenta desempenho ainda melhor em termos de resolução do trombo em pacientes diabéticos com IAM e TVE seria informativo para a prática clínica.
Palavras chave: Trombo ventricular esquerdo, Infarto do miocárdio,varfarina, rivaroxabana,complicações do infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral,hemorragia.
